PD-1×CD40双抗(YH008)为靶点组合全球首创的，兼有拮抗剂和激动剂活性的双特异性抗体。该产品基于百奥赛图快速高效的抗体开发平台及体内药效评价方式，兼具体内有效性和安全性特点。体外及体内研究表明，YH008对CD40信号通路的激活依赖于PD-1的交联作用，避免肿瘤微环境外全身的非特异性激活。

我们于2022年12月获得FDA批准，并于2023年3月获得NMPA批准开展I期临床试验，此研究旨在评估YH008在恶性实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定MTD或推荐剂量。

YH008结构

临床前研究结果

1. YH008需要依赖PD-1交联才能介导CD40信号通路的激活。

图1. CD40报告细胞系激活检测验证YH008独特的作用机制

2. YH008具有明显优于单抗及联用的MC38肿瘤抑制活性。

图2.在MC38肿瘤模型中，YH008展示出较母本单抗及联用更好的抗肿瘤活性。

3.在PD-1/-L1单抗耐药模型中，YH008有比对标药更强的体内抗肿瘤活性。

图3. 在B16F10肿瘤模型中，YH008较PD-1对标单抗有更好的抗肿瘤活性。

4.YH008无系统毒性或肝毒性。

图4.YH008比selicrelumab（CD40单抗）类似物具有更好的安全性。

5.药效学分析结果显示YH008在MC38中更好的促进CD8+T细胞的增殖，增加了CD8+T/Treg比值，并显著降低了PD-1+T细胞的比例，展现了独特的作用机制。

靶点介绍

PD-1(Programmed cell death protein 1),又被称为CD279,为CD28超家族成员，Ⅰ型跨膜蛋白，通过下调免疫系统，通过抑制 T 细胞炎症活动，促进自身耐受，从而具有调节免疫系统对人体细胞反应的作用。这可以预防自身免疫性疾病，但也可以阻止免疫系统杀死癌细胞。PD-1配体主要有2个，分别是PD-L1和PD-L2，PD-1与其配体结合后能够发挥抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞得活化和增殖。

CD40 (Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5)，是一种重要的免疫刺激分子，为TNF超家族成员，其主要表达于DC细胞，B细胞，巨噬细胞及部分非免疫细胞及肿瘤细胞。 CD40对调节免疫响应发挥着重要的作用，如促进T细胞依赖的抗体亚型转换，记忆B细胞的形成，促进抗原提呈细胞的成熟，上调T细胞激活的重要共刺激因子如B7分子。目前尚无CD40激动剂产品上市，最高处于临床II期阶段。

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AACR 2022: YH008, a PD-1-CD40 Bispecific Antibody, Inhibits Tumor Growth In Vivo Through PD-1-Dependent Activation of CD40 Signaling