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双抗ADC技术平台


抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates, ADC)兼具抗体精确靶向和小分子高效杀伤的双重优势,已成为抗体药物研发的热点之一。经几十年的发展,包括偶联、linker/payload等ADC技术得到了较大突破,但目前获批的ADC药物靶点很有限,安全和有效的创新性靶点仍然是ADC药物研发的关键。
      双抗将产生单抗或联用所不具备的新的药物机制。同样,靶向双肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen,TAA)的双抗ADC具有多种潜在抗肿瘤优势:1. 同时靶向双肿瘤驱动信号通路,克服耐药性;2. 高效结合并杀伤双TAA共表达的肿瘤细胞,增加靶向肿瘤特异性,降低脱靶引起的毒性;3. 新的双靶点结合和内吞动力学机制,将产生更高效的肿瘤杀伤协同作用。

一、基于RenLite平台的双抗ADC药物研发


RenLite小鼠由百奥赛图利用自主研发的大片段染色体工程技术SUPCE(size unlimited precise chromosome engineering)开发的全人抗体小鼠,其中鼠的重链可变区已经被人的重链可变区进行了完整的原位替换,鼠的κ轻链可变区原位替换为人的共同固定轻链(图1A)。利用RenLite小鼠产生的全人抗体具有共同的轻链,从而可以有效解决双抗开发过程中的重链和轻链错配的问题,提高组装正确率。

我们的研究结果显示,固定轻链并不影响抗体在小鼠体内完成亲和力成熟,RenLite小鼠同野生型小鼠一样,能够产生表位丰富且亲和力强的抗体。结合KIH(knobs-into-holes)技术连接两个母本单抗的重链,可组装成结构稳定具有单抗结构的双抗分子(图1B),保障了后续ADC药物偶联的方便性和成功率。由此可见,高质量的母本单抗元件、简易的双抗组装方法以及单抗结构的双抗分子,满足了规模化开发双抗ADC药物分子的需要。

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图1. 基于RenLite平台高通量地产出双抗ADC


依托于百奥赛图“千鼠万抗”计划,以及整合的抗体发现、偶联技术、药理药效平台,我们将对数百个TAA靶点进行高通量抗体发现和筛选,随之对所有潜在双抗ADC组合进行体内外药效筛选,并在自主的宠物转化医学平台进一步验证,获得更具价值的转化数据,提高临床成功率。

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图2. 百奥赛图双抗ADC药物开发全流程


百奥赛图双抗ADC研发平台可实现高通量筛选和开发双抗ADC组合,源源不断产生具备高度差异化和创新性的双抗ADC分子。


二、案例:双抗ADC产品YH012(Her2 x Trop2 ADC)


其双抗骨架比对应母本单抗具有更强的内吞(共表达的NCI-N87细胞系),表现出靶点协同性;而在Trop2高表达、Her2低表达细胞系(NCI-H292),双抗内吞低于Trop2母本单抗,体现出双抗选择性(图3)。


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图3. Her2 x Trop2双抗骨架的内吞活性


Her2 x Trop2双抗骨架具有良好的纯度和偶联性质,半胱氨酸方法偶联后DAR值近于4,具有良好的DAR分布(图4)。

 

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图4. Her2 x Trop2双抗的纯度(SEC-HPLC)和偶联后DAR分布(HIC-HPLC)



在加速热稳定和低pH条件下,Her2 x Trop2双抗骨架都显示出良好的抗体稳定性和理化性质(图5)。


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图5. Her2 x Trop2双抗稳定性分析


在体外人肿瘤细胞杀伤试验中,药物偶联Her2 x Trop2后的双抗ADC YH012显示强杀伤,且和单价抗体相比具有显著差异;同时,YH012的杀伤同样具有选择性(图6)。


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图6. YH012体外杀伤


在人肺腺癌细胞NCI-H1975(Her2,Trop2共表达)的CDX小鼠药效模型中,YH012相比阳性药ADC(benchmark)、母本单抗ADC均体现出更强和持续的抗肿瘤作用(图7)



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图7. YH012在NCI-H1975模型药效结果


运用公司大动物转化医学平台,我们进一步验证了YH012在自发肿瘤大动物体内的药效和安全性。在一条乳腺癌肺转移的犬中,低剂量(3mg/kg, Q2W)治疗不能抑制肿瘤生长,而高剂量(6mg/kg, Q2W)给药后,可以看到肿瘤持续缩小(图8)。大动物转化医学研究验证了YH012的有效性、剂量相关性和安全性。

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图8. YH012在大动物自发肿瘤模型中的响应


充足的可选TAA靶点,高质量的适用于双抗ADC药物形式的双抗骨架,完善的循证体内药效评估和大动物转化医学能力,使得我们能够快速获得大量优质的双抗ADC PCC分子。