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YH012


YH012是一款HER2 x TROP2全人双特异性抗体偶联药物(双抗ADC)。通过特异性识别肿瘤细胞、引发药物内吞来杀伤肿瘤。双抗骨架由共同轻链全人抗体鼠RenLite产生,是一种单抗结构的双抗,易于纯化和药物偶联。偶联药物为vcMMAE,DAR值为4。具有成为同类首创(first-in-class)产品的潜力。目前处于CMC阶段。


临床前实验表明:

1.YH012识别HER2,TROP2共表达的肿瘤细胞,降低了对正常组织细胞攻击的可能性,从而降低了副作用,提升了安全性。同时两个靶点有协同效应。


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图 1. 体外实验显示,YH012具有很好的选择性和药物递送杀伤能力


2.YH012具有很好的小鼠体内药效


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图 2. 体内实验显示,YH012对细胞系来源的非小细胞肺癌和卵巢癌具有很好的抑制肿瘤生长的作用



3.HER2 x TROP2 BsAb与母本单抗相比有更强的内吞活性。

4.YH012结构简单,稳定性好,极大的提高了CMC的效率。RenLite小鼠防止轻链错配;重链使用knob-into-hole(KIH)技术组装。

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图3. YH012具有很好的稳定性


靶点简介

HER2是一个发现较早的致癌基因,属于人表皮生长因子受体家族,其本身没有配体结合域,但可紧密结合其因此,HER2过表达与他具有配体的家族成员包括EGFR,HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)形成异源二聚体,二聚体导致细胞质结构域中的酪氨酸激酶残基磷酸化,从而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信号通路,导致细胞周期进展、细胞分化和增殖等。


许多上皮细胞癌症的恶性化程度关系密切,近年来其抗体药物以高特异性、有效性和安全性等优势, 在肿瘤、自身免疫病等重大疾病的治疗中取得突破, 已成为全球医药产业中发展速度最快、潜力最大的领域之一。


Trop2 (Trophoblast Cell-Surface Antigen 2 )是一种糖蛋白,最初被描述为滋养细胞的表面标志物,但随后科学家发现 Trop2 在许多实体瘤中表达增高,在正常组织中表达降低。具体来说,宫颈癌、三阴乳腺癌和尿路上皮癌中的 Trop2中高表达率分别高达89%、88%和83%,在肺鳞癌、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等常见癌症中也有很高的中高表达率。这使得 Trop2 靶向治疗有望成为一个泛癌种的疗法,针对 Trop2 所开发的抗体药物目前已有上市,其治疗潜力越来越得到广泛的认可。


此外,vcMMAE已被证明用于ADC分子安全有效。


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AACR2022:

题目:YH012, a Novel Bispecific Anti-HER2 and TROP2 Antibody-Drug Conjugate, Exhibits Potent Antitumor Efficacy