Non-GLP毒理研究

• IHC/IF/ICC靶标分类：
  • 淋巴细胞谱系：CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD27、CD38、CD45、CD47、CD69、CD79a、CD103、CD161、PD-1、FOXP3、OX40、LAG3、4-1BB、NK1.1、NCR1、TCR、MHC-1、FCRn等
  • 髓系细胞谱系：CD68, CD86, CD163, CD206, iNOS, F4/80, CD45, CD38, PD-1, CD11c, CD11b, Ly6c, Ly6g, tryptase等。
  • TAA / TSA：B7H3, p53, CK, CK5, TOP2, TROP2, HER2, HER3, ER, PR, PD-L1 /PD-1, EGFR, Claudin18.2, MUC1, TPBG, ROR1, LILRB4, E Cadherin, WT1, PTK7, EPCAM, MET, GPC1, MUC16, DLL3等。
  • 细胞因子 / 细胞因子受体：IFN-γ, IL23, Glucagon, Insulin, CXCR1, TGF beta受体, CCR3, CCR8/CD198等。
  • 微血管 / 血脑屏障：CD31, VEGF受体2, TFR1, IGF1R, CD98h, LAT1等。
  • 磷酸化：c-MET, p-ERK等。
  • 其他：C3/C3a, ASPH, ZP2, β-Amyloid(1-40), β-Amyloid(1-42), MED13L, uPAR等。
• RNA scope: UBC, IL23, IL4, IL13等。
• FISH/ISH: c-MET, EGFR等。

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在B-hPD-1小鼠的MC38同种异体模型中展示了显著的剂量依赖性抗肿瘤效果。与对照组相比，G4组巨噬细胞中的PD-1表达减少，表明巨噬细胞是抗PD-1治疗中的关键效应细胞。

在MC38肿瘤的侵袭性边缘发现M1显著增加，而M2在Pembrolizumab治疗下显著下降，且具有剂量依赖性。这表明M1的浸润促进了抗PD-1介导的肿瘤生长抑制。

TMA染色显示，CD8+ T (CTL)细胞在Test的肿瘤侵袭性边缘和中央肿瘤区域显著增加。这与M1/M2比率的增加相关。

哮喘的主要特征：

• 呼吸道的慢性炎症：支气管和血管周围的混合性炎症细胞浸润
• 呼吸道过度反应性和气流阻塞：支气管的黏液形成

可用的病理分析：

• 病变的诊断，判断建模是否成功
• 统计组间差异，分析不同建模剂量、方法、动物等的优缺点
• 基于病理结果，提出合理的下一步实验建议
• 结合药物药理学，分析不同药物对疾病的缓解作用及药物效应的差异

HE染色-银屑病皮肤组织中的炎症

HE染色-特应性皮炎皮肤组织中的炎症

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的主要特征：
NASH是NAFLD的一种形式，除了肝脏脂肪外，还伴有肝脏的肝炎性炎症和肝细胞损伤。炎症和肝细胞损伤可能导致肝纤维化或肝脏瘢痕形成。NASH还可能导致肝硬化或肝癌。

免疫组化显示肝脏中的成纤维细胞标记物α-SMA

IBD的主要特征:

• 组织破坏：肠腺丧失，杯状细胞消耗，粘膜层形成溃疡
• 肠道炎症：粘膜层/粘膜下层/肌层水肿，伴有混合炎症细胞浸润

备注：在对照组小鼠的结肠中未观察到显著的病理变化。在DSS诱导的模型组中，结肠显示隐窝丧失、溃疡形成和混合炎症细胞浸润。黑色箭头表示隐窝丧失，黑色三角形表示粘膜层的溃疡形成，黑色星号表示炎症细胞浸润。

备注：在对照组小鼠的结肠中未观察到显著的病理变化。在DSS诱导的模型组中，观察到结肠中的纤维增生。黑色箭头表示纤维增生。

备注：在对照组小鼠结肠中未观察到显著的病理变化，40%乙醇灌注后也无显著变化。在TNBS诱导的模型组中，观察到结肠中溃疡形成、全层炎症和肠道坏死。黑色箭头表示粘膜层的溃疡形成，黑色三角形表示肠道坏死，黑色星号表示全层炎症。

备注：在FACS对照组小鼠的结肠中未观察到显著的病理变化。在CD4+CD25–过继性转移模型组中，观察到结肠中的隐窝丧失和炎症细胞浸润。黑色箭头表示隐窝丧失，黑色星号表示炎症细胞浸润。

CIA的主要特征：
CIA是最广泛研究和使用的类风湿性关节炎（RA）动物模型。CIA模型与RA相似的病理特征包括增生性滑膜炎，伴有多形核细胞和单核细胞的浸润、软骨破坏、骨吸收、滑膜赘生物形成和纤维化。

HE染色：炎症细胞浸润，软骨破坏，骨吸收和滑膜赘生物形成

外科诱导OA模型的主要特征：
OA的外科诱导方法通过关节不稳定、关节力学改变和关节内炎症的组合来发挥作用。前交叉韧带切断（ACLT）模型由于前交叉韧带损伤引起关节不稳定，继而导致创伤后骨关节炎（PTOA）。小鼠ACLT诱导的OA模型具有许多特征，如软骨破坏、骨赘形成和滑膜变化。

番红-O和固绿染色显示软骨破坏

临床前毒理学研究主要集中在药物安全性评估上。药物是否安全有效是药物开发的决定性因素，毒性/安全性问题是整个药物开发过程中研究中止的主要原因。临床前毒理学研究是通过研究药物暴露与毒性反应之间的关系，为人类临床试验提供可靠的毒代动力学基础，解释可能的毒性靶器官和毒性反应，并预测药物在人体中的安全性。

团队介绍

• 技术负责人：
  • 认证兽医病理学家（中国），日本毒理病理学会会员
• 丰富经验：
  • 在毒理病理学领域有超过10年的经验，且在药效病理学领域有超过6年的经验
  • 成功管理过10余个双报项目
• 病理学经验：
  • 在疫苗、抗体、小分子药物和寡核苷酸药物的毒理病理学经验
  • 动物模型：猕猴、比格犬、大鼠、小鼠、兔子和微型猪
  • 处理和分析了超过 100,000个组织切片
• 项目病理学负责人：
  • 在病理学项目领导方面有超过4年的经验
  • 审阅了超过 30,000片切片，涉及多个项目

Selicrelumab（类似物）在B-hCD40人源化小鼠中的急性期蛋白质增加和肝损伤反应

在人源化B-hSIRPa/hCD47小鼠中的贫血和网织红细胞增多症

在高剂量Hu5F9治疗的早期，红细胞和血红蛋白暂时减少，随后恢复至正常水平。

在人源化B-hSIRPa/hCD47小鼠中的高胆红素血症、淋巴细胞计数下降和寒战