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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，前称非酒精性脂肪性肝炎，NASH）是 Non 酒精性脂肪性肝病（NAFLD）谱系中的一种进展性代谢性肝病。其特征为肝脂肪变性、炎症、肝细胞损伤及纤维化，病情可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。肥胖、胰岛素抵抗与 2 型糖尿病的共现，会显著增加该疾病的发病及进展风险。
临床上，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的表现包括脂肪性肝炎、肝细胞气球样变、肝纤维化及代谢功能障碍。为深入理解疾病机制并评估新型疗法，MASH/NASH 小鼠模型被广泛应用于临床前肝病研究，这类模型主要分为基因修饰型、饮食诱导型，或两种方式结合的类型。
百奥赛图已构建多个经验证的模型，这些模型分别对应代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）发病机制的不同阶段，具体包括：
这些 MASH/NASH 模型为机制研究、药物疗效测试及临床前研究提供了可靠的在体平台，助力抗脂肪变性、抗炎及抗纤维化疗法的研发进程。
MGL3196 和 OCA 缓解了 GAN 饮食+CCL4 诱导的 NASH 小鼠模型的症状。 A-B，造模组和治疗组的 ALT 和 AST 水平。C-F，造模组和治疗组的 TG，TC，HDL-C，LDL-C 水平。数据以均值 ± SEM 表示。每组 N = 9 只小鼠。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
Resmetirom和OCA治疗可降低NAS评分。A，H&E 染色的代表性图片，显示NASH的病变程度。B，外部专家病理学家评估的 NAFLD 活动评分（NAS）。C-D，治疗后肝脏中的 TG 和 TC 含量。数据以均值 ± SEM 表示。n=9-10。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
Resmetirom 和 OCA 治疗可缓解肝纤维化。 A，Sirius Red 染色的代表性图片，显示肝纤维化程度（标尺：200μm）。B，根据 Sirius Red 染色评估肝纤维化评分。C，IHC 染色的代表性图片，显示 α-SMA 表达（标尺：200μm）。D，α-SMA 表达的定量数据。数据以均值 ± SEM 表示。N = 9。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
MGL3196 和 Semaglutide 缓解了 Gubra-Amylin 饮食诱导的 B-ob/ob 小鼠NASH 模型的症状。 A-B，造模组和治疗组的 ALT 和 AST 水平。C-F，造模组和治疗组的 TG，TC，HDL-C，LDL-C 水平。数据以均值 ± SEM 表示。N = 9 。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
Semaglutide 和 Resmetirom 降低了 GAN 饮食诱导 B-ob/ob 小鼠NASH模型的 NAS 评分。A，H&E 染色的代表性图片，显示 NASH 病变程度。B-C，外部专家病理学家评估的 NAFLD 活动评分（NAS）。数据以均值 ± SEM 表示。N = 9 。*p<0.05，**p<0.01。
GAN 饮食诱导的C57BL/6 小鼠NASH模型。 A，实验设计图，显示 GAN DIO-NASH 小鼠的造模和治疗方案。B-C，治疗后不同组的体重和体重变化百分比。D-E，实验终点时不同组的肝脏重量和肝脏指数。N = 9-10。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
GAN 饮食诱导的C57BL/6小鼠NASH模型。 A-B，不同组的 ALT 和 AST 水平在实验终点时进行分析。C-F，在实验终点时不同组的血清 TG，TC，HDL-C，LDL-C 水平。数据以均值 ± SEM 表示。N = 9-10。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
Semaglutide 和 Resmetirom 对 GAN DIO-NASH 模型中肝脏组织形态的影响。 A，H&E 染色的代表性图片显示 NASH 病变程度。B-E，NAFLD 活动评分（NAS）、脂肪变性评分、气球样变评分和炎症评分的组织学评估。F-G，实验终点时 TG 和 TC 含量。数据以均值 ± SEM 表示。N = 9-10。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
A，Sirius Red 染色的代表性图片显示肝纤维化的程度（标尺：200μm）。B，肝纤维化评分根据 Sirius Red 染色评估。C，IHC 染色的代表性图片显示 α-SMA 表达（标尺：200μm）。D，α-SMA 表达的定量数据。数据以均值 ± SEM 表示。N = 9-10。*p<0.05，**p<0.01，*p<0.001，****p<0.0001。
Gubra-Amylin 饮食诱导的老年小鼠NASH模型。 A，诱导 12 周后的 H&E 染色的代表性图片。B，外部专家病理学家评估的 NAFLD 活动评分（NAS）。N = 6-10。数据以均值 ± SEM 表示。**p<0.01。
8 周龄的 C57BL/6 雄性小鼠被分别喂食标准饮食（STD）或高脂甲硫氨酸胆碱缺乏饮食（HFMCD） 4 或 6 周。
HFMCD 诱导的 NASH 模型表型分析。 A，造模示意图。B-C，4 周和 6 周诱导后的肝脏重量及肝脏重量与体重的比率；n = 5。D-E，HFMCD 诱导后的 ALT 和 AST 水平。数据以均值 ± SEM 表示。*p<0.05，***p<0.001，****p<0.0001。
HFMCD 诱导的 NASH 小鼠模型中 H&E 和 Sirius Red 染色的分析。 A，HFMCD 组的 H&E 染色的代表性图片，显示肝脂肪变性和炎症增加。B，外部专家病理学家评估的 NAFLD 活动评分（NAS），显示 HFMCD 诱导后 NAS 显著增加。标尺：50μm。数据以均值 ± SEM 表示。N = 6。*p<0.05，****p<0.0001。
HFMCD 诱导的 NASH 小鼠模型中 H&E 染色、肝功能指数和 NAFLD 活动评分的分析。 A，Celastrol 治疗后 H&E 染色的代表性图片，显示肝脂肪变性和炎症减少。B，MCD诱导后的 ALT/AST 变化。NAFLD 活动评分（NAS）的统计数据。数据以均值 ± SEM 表示。N = 6。**p<0.01，***p<0.001。
STAM-NASH模型的特征分析。 新生雄性小鼠在第 2 天注射 STZ，并从 4 周龄开始喂食高脂饮食（HFD）。A-C，诱导后的体重和血糖变化。N = 8。
STAM-NASH模型的特征分析。 A，6 周、8 周和 12 周诱导后的 H&E 染色的代表性图片。B，血生化结果显示STAM模型的特征。C，NAFLD活动评分。数据以均值 ± SEM 表示。N = 8。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
STAM-NASH模型中的纤维化和炎症分析。 A，9 周诱导后的 Sirius Red 和 IHC 染色的代表性图片。B，Sirius Red 和 IHC 染色的定量数据。数据以均值 ± SEM 表示。每组 N = 8。*p<0.05。
| GAN diet+CCL4 | GAN diet | HFMCD | STAM | |||
| Animal | C57BL/6 | C57BL/6 | C57BL/6 (Aged) | B-ob/ob | C57BL/6 | C57BL/6 (Neonatal) |
| Obesity | + | + | + | + | - | - |
| Dyslipidemia | + | + | + | + | Decreased TG and TC | + |
| Hepatomegaly | + | + | + | + | + | + |
| Liver enzymes | + | + | + | + | + | + |
| Steatosis | + | + | + | + | + | + |
| Inflammation | + | Mild | + | + | + | + |
| Fibrosis | + | Mild | Mild | Mild | + | + |
| Induction period (weeks) | 14 | 20-35 | 12-20 | 12-16 | 4-8 | 6-9 |
参考文献
