肿瘤学

异种移植模型

异种移植模型是将一个物种的细胞移植到另一个物种体内构建而成 —— 最常见的是将人类细胞移植到免疫缺陷小鼠体内。这类异种移植小鼠模型（包括细胞来源异种移植模型（CDX 模型）和患者来源异种移植模型（PDX 模型）），能在具有生理相关性的环境中，对人类肿瘤开展抗肿瘤疗法的体内测试。通过将人类来源的细胞或组织过继转移到高度免疫缺陷的 B-NDG 异种移植小鼠模型及其衍生模型中，可成功重建并在体内研究人类免疫系统，为肿瘤学及免疫治疗研究提供强有力的小鼠异种移植模型平台。

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介绍
实验结果

Cancer	Human	Dog	Rat
胆道癌	HuCCT1
膀胱癌	5637, HT-1376、SW780
乳腺癌	BT-474、DU4475、HCC1954、MDA-MB-468、HCC1569、HCC70、ZR-75-1、MDA-MB-231、MCF-7、JIMT-1、HCC1806	CMT-U27
宫颈癌	HeLa, Caski、Siha、HEC-1-B
绒癌	JEG-3
结肠癌	HT-29、HCT 116、RKO、HCT-8、COLO 201、DLD-1、LS 180、LoVo、LS 174T、SW480、SW620、COLO 205、LS1034、HT-55、SW1463、SW837、SNU-C1、SW948、Caco-2、CL-40
食管癌	OE19
胃癌	NCI-N87、Hs 746T、NUGC-4、SNU-5、MKN45、AGS、IM-95、NUGC-3、23132/87、SNU620、SNU-16
胶质母细胞瘤	U-87 MG、LN-229、U-118-MG
头颈癌	CAL 27、FaDu、KB、UPCI:SCC090
淋巴瘤	K562、Raji、MV-4-11、HL-60、Daudi、Farage、Jurkat、NAMALWA、SU-DHL-1、Kasumi-1、Kasumi-3、KG-1、OCI-LY10、NALM6、TMD-8、TF-1、THP-1、U937、JeKo-1、HuT-78、Ramos、RS4;11、MOLM-14、KARPAS-299、MOLM-13
肾癌	G401、A-498、caki-1、786-O、OS-RC-2、ACHN
肝癌	Hep 3B、PLC-PRF-5、Hep G2、SK-HEP-1、Huh-7
肺癌	NCI-H1975、A549、Calu-3、Calu-6、NCI-H1650、NCI-H2228、NCI-H1299、HCC827、NCI-H292、NCI-H520、NCI-H358、NCI-H460、NCI-H1781、NCI-H441、NCI-H2286、NCI-H510、NCI-H524、NCI-H69、NCI-H82、DMS 79、SHP-77、NCI-H838、NCI-H2110、PC-9、NCI-H1703、NCI-H889、NCI-H1581、EBC-1、NCI-H2087
间皮瘤	NCI-H226
骨髓瘤	NCI-H929、MM.1S、RPMI8226、U266B1
神经母细胞瘤	SH-SY5Y、IMR-32
卵巢癌	SK-OV-3、OV-90、OVCAR-3、TOV-21G、IGROV-1、PA-1
胰腺癌	MIA PaCa-2、Panc 02.03、BXPC-3、CaPan-1、PANC-1、CFPAC-1、AsPC-1、SW-1990、HPAC、PSN-1		AR42J
前列腺癌	LNCaP clone FGC 、PC-3、22Rv1、DU145、Vcap
肉瘤	HT-1080、Saos-2、SK-LMS-1、SW-684、A-673、RD	DoCI1(S+L-)、D-17
黑色素瘤	A2058、A-431、A375、SK-MEL-28、SK-MEL-5、MP46、MeWo
甲状腺癌	SW579
Other	Phoenix-AMPHO、HEK 293T、T2

介绍

患者来源异种移植模型（PDX 模型）是将患者肿瘤样本植入免疫缺陷小鼠体内构建而成，能有效再现人类癌症的特征。依托优化的 PDX 移植流程及先进技术，百奥赛图为体内肿瘤学研究提供高可靠性的异种移植小鼠模型。这些 PDX 模型可作为强有力的平台，用于新型抗癌药物的临床前评估、联合治疗方案的验证、药物敏感患者群体的筛选，以及耐药机制的研究。

实验结果

PDX模型在B-NDG小鼠中成功建立

PDX Models are Successfully Established in B-NDG Mice

百奥赛图已成功建立270个PDX模型，其中包括13种癌症类型。

基于B-NDG小鼠的PDX模型建立及服务流程

Service Workflow for B-NDG-based PDX Models

百奥赛图PDX模型的优势

Experienced in ADC evaluation	Immune reconstitution	High quality PDX from vendors	Gene expression database	Live PDX animal
In the past 1.5 years, more than 30,000 B-NDG mice have been inoculated with PDX models for ADC screening.	With extensive immunological expertise, we provide PDX models combined with human PBMC/HSC immune reconstitution to support combination therapy studies. We offer 45+ severely immunodeficient models for diverse applications.	Apart from Biocytogen's established models, we also have access to high-quality PDX resources from vendors, including models from patients treated with the latest therapies. Rare PDX models can also be sourced upon request.	50+ TAA targets have been validated in TMAs by IHC across all Biocytogen models. 90 models have been analyzed by RNA-seq. 65 models have been analyzed by WES. 60 models have been analyzed using single-cell genomics.	40+ PDX models across more than 5 indications are available as live animals for maintenance or project use. Leukemia PDX models are available.

PDX模型的验证

Types of cancer	Model quantity	TMA quantity
Breast	12	1
Colorectal	13	2
Esophagus	10	1
Gastric	144	13
Lung	22	3
Pancreatic	34	4
Ampullary	1	1

Targets tested by IHC
HER2	CDCP1	5T4	EPHA2	CLDN18.2	LYPD3
MSLN	HER3	PTK7	ADAM9	TIM1	PSCA
MUC16	EGFR	ITGB6	B7-H3	SLC34A2	KREMEN2
TPBG	MET	MUC1	B7-H4	CD71	CD228
FOLR1	EPCAM	TROP2	GPC1	CDH3	MUC18

Model ID	BP0508
Cancer type	Lung cancer
Rating scale	3+
Generation	R5P4

EGFR判断标准：
“0”：无染色或少于10%的阳性细胞，染色强度轻微。
“1+”：10% - 50%的肿瘤细胞呈轻度或中度染色。.
“2++”：10% - 50%的肿瘤细胞呈强度染色。
“3+++”：>50%的肿瘤细胞以任意强度染色。

百奥赛图的PDX Seq数据库

案例：实体瘤PDX模型BP0062

Model ID	Subtype analysis	Gender/Age	Sample Location	Type of deregulations	TNM	CLDN18.2/EGFR	Sequencing
BP0062	Ductal Adenocarcinoma	F/61	Pancreaticoduodenal	Moderately differentiated	IV	positive	WES

	HLA-A	HLA-B	HLA-C	HLA-DPA1	HLA-DPB1	HLA-DQA1	HLA-DQB1	HLA-DRA	HLA-DRB1	HLA-DRB3	HLA-DRB4
BP0062-P0	02:242	40:06	08:01	02:02	05:01	01:02	06:02	01:01	15:01	01:01	01:01
BP0062-P0	01:215	37:01	06:138	01:03	22:01	04:01	03:01		07:01	02:02

STR确认

Genetic Site	BP0062-P1		BP0062-P5
Amelogenin	X	X	X	X
CSF1PO	10	12	10	12
D13S317	10		10
D16S539	9	12	9	12
D5S818	11		11
D7S820	9	12	9	12
TH01	9		9
TPOX	8	11	8	11
vWA	12	17	12	17
D21S11	30	32.2	30	32.2

根据ANSI国际标准，当细胞系的匹配度≥80%时，视为相关。结果显示，这些样本的匹配度为100%，且来自同一患者。

Growth Curve from different passages in B-NDG mice

BP0062被皮下植入B-NDG小鼠。肿瘤体积使用公式V=0.5a X b²计算，其中a和b分别为肿瘤的长径和短径。数据以平均值±SEM表示。

结果：来自胰腺癌的PDX模型BP0062在B-NDG小鼠中成功建立。可以有效追踪肿瘤体积。

患者来源的异种移植模型能够重现原始患者样本的结构，并在不同代次中保持相似的异质性。

对CLDN18.2和EGFR的IHC评估表明，不同代次的个体肿瘤之间没有明显的异质性。

在实体瘤PDX模型中评价ADC的抗肿瘤药效

Anti-tumor efficacy of ADC in Solid tumor PDX model

Anti-tumor efficacy of ADC in Solid tumor PDX model 2

Her2 x Trop2 ADC在Her2/Trop2高表达和低表达的PDX模型中表现出显著的肿瘤生长抑制。

在实体瘤PDX模型中评价双抗ADC的抗肿瘤药效

Anti-tumor efficacy of BsADC in Solid tumor PDX model

与母本单抗ADC和对照ADC相比，BsADC在HER2低表达的非小细胞肺癌（NSCLC）PDX模型中表现出强大且持久的抗肿瘤活性，表明BsADC具有克服由肿瘤异质性引起的单靶ADC耐药的强大治疗潜力。

血液瘤PDX列表

Model ID	Subtype	Information about patient	Growth curve	Pn≥3	STR analysis	HLA	WES	RNA-Seq	In vivo study
BP2010	AML-M5	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2035	AML-M2	√	√	√	√			√
BP2053	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√
BP2055	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2075	B-ALL	√	√	√	√			√
BP2084	T-ALL	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2088	B-ALL	√	√	√	√			√	√
BP2094	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√
BP2097	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√
BP2101	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2103	AML-M4	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2117	AML FLT3+	√	√	√	√			√

案例：血液瘤PDX模型 BP2010

Model ID	Subtype analysis	Gender/Age	Source type	Immunophenotyping	Fusion gene	SNV
BP2010	Relapse refractory AML-M5	F/60	Peripheral Blood	Express: HLA-DR (85.6%), CD34 (85.8%), CD13 (72.3%), CD33 (87.5%), CD117 (88.4%), CD64 (56%), CD38 (99.5%); Not express: CD10, CD19, CD20, CD22, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD14, CD15, CD11b, CD56, MPO, cCD79a,cCD3	MLL-AF6 positive	NRAS Q61R Mutation positive

	HLA-A	HLA-B	HLA-C	HLA-DPA1	HLA-DPB1	HLA-DQA1	HLA-DQB1	HLA-DRA	HLA-DRB1	HLA-DRB4
BP2010	29: 01	07: 05	15: 05	01: 03	03: 01	01: 02	06: 02	01: 01	15: 01	01: 01
BP2010	26: 01	48: 05	02: 140	03: 01	02: 02	03: 01	03: 01		04: 07

STR确认

Genetic Site	BP2010-PA		BP2010-P9
Amelogenin	X	X	X	X
CSF1PO	12	12	12	12
D13S317	8	11	8	11
D16S539	10	11	10	11
D5S818	9	11	9	11
D7S820	10	13	10	13
TH01	9	9	9	9
TPOX	8	11	8	11
vWA	14.2	15.2	15	16
D21S11	29	29	29	29

根据ANSI设立的国际标准，当细胞系的匹配度≥80%时，认为它们是相关的。结果显示，这些样本具有100%的匹配度，且来自同一患者。

细胞表型确认

发现患者来源的异种移植模型能够在不同代次中再现免疫表型。

Growth Curve in Different Passages of B-NDG Mice

BP2010通过静脉注射到B-NDG小鼠体内。通过流式细胞术分析血液样本中的hCD45百分比。每周测量两次体重。数据以平均值±SEM表示。
结果：来自白血病PDX模型BP2010在B-NDG小鼠中成功建立，能够有效追踪hCD45百分比。

当hCD45 > 10%时，治疗组未见显著效果；当10% > hCD45 > 1%时，治疗组的肿瘤抑制效果显著。
结论：在给药期间的建模程度对小分子药物的疗效有较大影响。

FLT3靶向药物在B-NDG小鼠中的抗肿瘤活性。(A) 分子靶向小分子抗癌药物对B-NDG小鼠中的BP2010肿瘤生长的抑制作用较弱。通过尾静脉将BP2010的PDX模型接种到B-NDG小鼠中（雌性，n=6）。当外周血中的hCD45阳性细胞约达到10%时，小鼠分组并进行药物治疗，药物和治疗方案见（B）体重变化。数据以平均值±SEM表示。

抗体在B-NDG小鼠中的抗肿瘤活性。(A) BP2010肿瘤细胞表面高度表达人类CD47。(B) 抗体CD47-Hu5F9能够抑制BP2010在B-NDG小鼠中的肿瘤生长。通过尾静脉将BP2010的PDX模型接种到B-NDG小鼠中（雌性，n=7）。当外周血中的hCD45阳性细胞约达到1%时，小鼠分组并进行抗体药物治疗，治疗方案见（C）体重变化。数据以平均值±SEM表示。

Cancer		Cell line
Breast cancer	Breast cancer	MDA-MB-231
Colorectal	Colorectal carcinoma	RKO、HT-29、HCT-8、LOVO、HCT116
Epidermoid carcinoma	Epidermoid carcinoma	A431
Glioblastoma	Glioblastoma	U87-MG
Gastric carcinoma	Gastric carcinoma	NUGC-4、NCI-N87
Hepatocellular carcinoma	Hepatocellular carcinoma	Hep G2
Lung Carcinoma	Lung adenocarcinoma	HCC827、A549、NCI-H292, SHP-77
Lymphoma	Lymphoma	Raji-Luc、B-CAG-hPD-L1 Raji-Luc
Lymphoma	Lymphoma	SU-DHL-1、Daudi
Myeloma	Myeloma	NCI-H929
Leukemia	Acute promyelocytic leukemia	HL-60-Luc
	Chronic Myeloid Leukemia	K562
	Leukemia	MV-4-11
Melanoma	Melanoma	A375，SK-MEL-5
Pancreatic carcinoma	Pancreatic carcinoma	MIA PaCa-2

Cell line	Cancer type	Mice	CDX based on huPBMC model	Target	Efficacy (Yes/NO，TGI)	Matrigel (Yes/No)
MDA-MB-231	Breast cancer	B-NDG	Succeed	-	-	Yes
RKO	Colorectal cancer	B-NDG	Succeed	PD-L1	43.7%	NO
RKO	Colorectal cancer	B-NDG B2m KO mice plus	Succeed	PD-1×PD-L1	46.6%	NO
HCT116	Colorectal cancer	B-NDG B2m KO mice plus	Succeed	Client project, Bispecific Antibody	NO	NO
Modified HCT116	Colorectal cancer	B-NDG	Succeed	Client project, CD3-TAA	Yes	NO
HCT-8	Colorectal carcinoma	B-NDG	Succeed	CTLA-4	＜5%	NO
A549	Lung cancer	B-NDG	Method Optimization	-	-	-
HCC827	Lung cancer	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO
A375	Melanoma	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO
A431	Epidermoid carcer	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO
B-hPD-L1 Raji-luc	Lymphoma	B-NDG B2m KO mice plus	Succeed	PD-1×PD-L1	Yes	NO
MIA-Paca-2	Pancreatic cancer	B-NDG	Succeed	Client project, Combined therapy	Yes	NO
NUGC-4	Gastric cancer	B-NDG	Succeed	Client project, CD3-TAA	Yes	NO
NCI-N87	Gastric cancer	B-NDG	Succeed	CD3-HER2, ADC+PD-1	Yes	NO
U87-MG	Glioblastoma	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	22.4%	NO
Hep G2	Hepatocellular carcer	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO

Criteria	Grade 0	Grade 1	Grade 2
Weight loss	<10%	10%-20%	>20%
Posture	Normal	Hunching noted only at rest	Severe hunching impairs movement
Activity	Normal	Mild to moderate decrease	Severer decrease; no response to any stimulation
Fur texture	Normal	Mild to moderate ruffling/hair loss	Severe ruffling and hair loss
Skin integrity	Normal	Scaling of paws and/or taile	Obvious areas of denuded skin

	New-born mice（24h-72h）	Adult mice（4-6w）
CD34+ HSC cells needed	1x10⁴ ~ 1x10⁵	1x10⁵ ~ 2x10⁵
Injection method	Facial vein	i.v. injection
Irradiation	1.0 Gy	1.0-1.2 Gy
Reconstitution period	Long(3–4 weeks)	Long(3–4 weeks)
Costs	$	$$$

Cancer Type	Model Type
Cancer Type	huHSC B-NDG hIL15 mice	huHSC B-NDG mice
Breast cancer	MDA-MB-231	MDA-MB-231
Colon carcinoma	RKO, HCT116	RKO
Gastric carcinoma	NUGC-4、SNU620
Lung cancer	A549, A549-hCLDN 18.2, HCC827
Myeloma	NCI-H929
Lymphoma	Daudi、Raji-luc	Raji-luc
Melanoma	A375
Human leukemia cells	K562、HL-60、MV-4-11	K562、MV-4-11
Ovarian cancer		SK-OV-3
Pancreatic cancer	BP0160、BP0209、BP0144

异种移植模型

发表文章

介绍

实验结果

案例研究 1：在 B-NDG MHC I/II 双敲除小鼠的皮下 SHP-77 模型中评估 AMG757 的体内疗效

案例研究 2：脂质纳米颗粒（LNP）- 信使核糖核酸（mRNA）药物

案例研究 3：利用 B-NDG 小鼠的 Raji 淋巴瘤 CDX 肿瘤模型进行 CAR-T 体内疗效研究

案例研究4：成功建立CDX模型并验证ADC药物的疗效

介绍

实验结果

介绍

实验结果

PBMC / CD34+ HSC用于重建人免疫系统

PBMC免疫重建小鼠模型的构建与应用

人PBMC移植的人免疫系统重建模型

1.供体筛选

2.细胞系选择

3.接种时间选择

GvHD小鼠模型的构建与应用

CD34+ HSC重建小鼠模型的构建与应用