Preclinical CRO, Animal Models & Human Antibodies

肿瘤学

异种移植模型

异种移植模型是指将一种物种的细胞移植到另一种物种中，通常是将人源细胞移植到免疫缺陷小鼠体内。细胞来源的异种移植（Cell-derived xenografts, CDX）和患者来源的异种移植（Patient-derived xenografts, PDX）模型可用于在体内对人类肿瘤进行抗肿瘤治疗的评价。通过将人源细胞或组织过继性转移到重度免疫缺陷B-NDG小鼠或其二代小鼠中，可以在重建人免疫系统和在体内进行研究。

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介绍
实验结果

Cancer Type	Human Tumor Cell Lines
Glioma	LN-229、U-87 MG、SH-SY5Y、IMR-32
Lung Cancer	NCI-H1975、A549、Calu-3、Calu-6、NCI-H1650(H1650/H-1650)、NCI-H2228、NCI-H226、NCI-H1299、HCC827、NCI-H292、NCI-H520、NCI-H358、NCI-H460、NCI-H1781、NCI-H441、NCI-H2286、NCI-H510（NCI-H510A/H510A）、NCI-H524、NCI-H69、NCI-H82、DMS 79、SHP-77、NCI-H838、NCI-H2110
Colon Cancer	HT-29、HCT 116、RKO、HCT-8(HRT-18)、COLO 201、DLD-1、LS 180、LoVo、LS 174T、SW480(SW-480)、SW620(SW-620)、COLO 205、LS1034、HT-55、SW1463、SW837、SNU-C1
Liver Cancer	Hep 3B(Hep 3B2.1-7)、PLC-PRF-5、HepG2、SK-HEP-1、Huh-7
Hematoma/Lymphoma	K562、Raji、MV-4-11、HL-60、Daudi、Farage、Jurkat、NAMALWA、SU-DHL-1、Kasumi-1、Kasumi-3、KG-1、OCI-LY10、NALM6、TMD-8、TF-1、THP-1、U937、JeKo-1、HuT-78、Ramos、RS4;11、MOLM-14
Breast Cancer	BT-474、DU4475、HCC1954、MDA-MB-468、HCC1569、HCC70、ZR-75-1、MDA-MB-231、MCF7
Pancreatic Cancer	MIA PaCa-2、Panc 02.03、BXPC-3、CaPan-1、PANC-1、CFPAC-1、AsPC-1、SW-1990
Skin Cancer	A2058、A-431、A375、SKMEL28、SK-MEL-5、MP46
Ovarian Cancer	SK-OV-3(SKOV-3;SKOV3)、OV-90、OVCAR-3
Prostatic Cancer	LNCaP clone FGC 、PC-3、22Rv1、DU145、Vcap
Kindey Cancer	G401、A-498、caki-1、786-O、OS-RC-2
Gastric Cancer	NCI-N87(N87)、HS 746T、NUGC-4、SNU-5、MKN45、AGS
Myeloma	NCI-H929、MM.1S、RPMI8226、U266B1
Bladder Cancer	5637, HT-1376、SW780
Sarcoma	HT-1080、Saos-2
Cervical Carcinoma	HeLa，Caski ，Siha、HEC-1-B
Biliary Tract Cancer	HuCCT1
Head and Neck Cancer	CAL 27、FaDu、KB
Esophageal Cancer	OE19
Other	Phoenix-AMPHO、HEK 293T、T2、JEG-3

介绍

患者来源的异种移植（PDX）模型是将患者样本植入免疫缺陷小鼠体内，该模型在重现癌症特征方面表现出显著优势。经过优化的PDX建模流程以及现代技术的应用，使PDX模型成为癌症治疗研究中的理想选择，例如新药的临床前试验、新型药物组合的验证、药物敏感性患者的筛选以及耐药机制的探索。

实验结果

PDX模型在B-NDG小鼠中成功建立

百奥赛图已成功建立270个PDX模型，其中包括13种癌症类型。

基于B-NDG小鼠的PDX模型建立及服务流程

百奥赛图PDX模型的优势

Experienced in ADC evaluation	Immune reconstitution	High quality PDX from vendors	Gene expression database	Live PDX animal
In the passed 1.5 years, more than 30,000 B-NDG mice have been inoculated with PDX models for ADC screening.	With rich experience Immunological background, PDX model with PBMC/HSC reconstitution can be used for combination therapy. 45+ Severely Immunodeficient Models for different application	Apart from the established model from Biocytogen, rich PDX models resources from vendor with high quality and patients treated with latest drugs. Rare PDX can be reached out.	50+ TAA targets have been validated in TMA by IHC in all Biocytogen models 90 models have been performed with RNAseq. 65 models have been performed with WES. 60 models have been performed single cell genomics.	40+ PDX models with over 5 indications in live animals for maitainance or projects. Leukemia PDX model

PDX模型的验证

Types of cancer	Model quantity	TMA quantity
Breast	12	1
Colorectal	13	2
Esophagus	10	1
Gastric	144	13
Lung	22	3
Pancreatic	34	4
Ampullary	1	1

Targets tested by IHC
HER2	CDCP1	5T4	EPHA2	CLDN18.2	LYPD3
MSLN	HER3	PTK7	ADAM9	TIM1	PSCA
MUC16	EGFR	ITGB6	B7-H3	SLC34A2	KREMEN2
TPBG	MET	MUC1	B7-H4	CD71	CD228
FOLR1	EPCAM	TROP2	GPC1	CDH3	MUC18

Model ID	BP0508
Cancer type	Lung cancer
Rating scale	3+
Generation	R5P4

EGFR判断标准：
“0”：无染色或少于10%的阳性细胞，染色强度轻微。
“1+”：10% - 50%的肿瘤细胞呈轻度或中度染色。.
“2++”：10% - 50%的肿瘤细胞呈强度染色。
“3+++”：>50%的肿瘤细胞以任意强度染色。

Biocytogen的PDX Seq数据库

案例：实体瘤PDX模型BP0062

Model ID	Subtype analysis	Gender/Age	Sample Location	Type of deregulations	TNM	CLDN18.2/EGFR	Sequencing
BP0062	Ductal Adenocarcinoma	F/61	Pancreaticoduodenal	Moderately differentiated	IV	positive	WES

	HLA-A	HLA-B	HLA-C	HLA-DPA1	HLA-DPB1	HLA-DQA1	HLA-DQB1	HLA-DRA	HLA-DRB1	HLA-DRB3	HLA-DRB4
BP0062-P0	02:242	40:06	08:01	02:02	05:01	01:02	06:02	01:01	15:01	01:01	01:01
BP0062-P0	01:215	37:01	06:138	01:03	22:01	04:01	03:01		07:01	02:02

STR确认

Genetic Site	BP0062-P1		BP0062-P5
Amelogenin	X	X	X	X
CSF1PO	10	12	10	12
D13S317	10		10
D16S539	9	12	9	12
D5S818	11		11
D7S820	9	12	9	12
TH01	9		9
TPOX	8	11	8	11
vWA	12	17	12	17
D21S11	30	32.2	30	32.2

根据ANSI国际标准，当细胞系的匹配度≥80%时，视为相关。结果显示，这些样本的匹配度为100%，且来自同一患者。

BP0062被皮下植入B-NDG小鼠。肿瘤体积使用公式V=0.5a X b²计算，其中a和b分别为肿瘤的长径和短径。数据以平均值±SEM表示。

结果：来自胰腺癌的PDX模型BP0062在B-NDG小鼠中成功建立。可以有效追踪肿瘤体积。

患者来源的异种移植模型能够重现原始患者样本的结构，并在不同代次中保持相似的异质性。

对CLDN18.2和EGFR的IHC评估表明，不同代次的个体肿瘤之间没有明显的异质性。

在实体瘤PDX模型中评价ADC的抗肿瘤药效

Her2 x Trop2 ADC在Her2/Trop2高表达和低表达的PDX模型中表现出显著的肿瘤生长抑制。

在实体瘤PDX模型中评价双抗ADC的抗肿瘤药效

与母本单抗ADC和对照ADC相比，BsADC在HER2低表达的非小细胞肺癌（NSCLC）PDX模型中表现出强大且持久的抗肿瘤活性，表明BsADC具有克服由肿瘤异质性引起的单靶ADC耐药的强大治疗潜力。

血液瘤PDX列表

Model ID	Subtype	Information about patient	Growth curve	Pn≥3	STR analysis	HLA	WES	RNA-Seq	In vivo study
BP2010	AML-M5	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2035	AML-M2	√	√	√	√			√
BP2053	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√
BP2055	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2075	B-ALL	√	√	√	√			√
BP2084	T-ALL	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2088	B-ALL	√	√	√	√			√	√
BP2094	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√
BP2097	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√
BP2101	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2103	AML-M4	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2117	AML FLT3+	√	√	√	√			√

案例：血液瘤PDX模型 BP2010

Model ID	Subtype analysis	Gender/Age	Source type	Immunophenotyping	Fusion gene	SNV
BP2010	Relapse refractory AML-M5	F/60	Peripheral Blood	Express: HLA-DR (85.6%), CD34 (85.8%), CD13 (72.3%), CD33 (87.5%), CD117 (88.4%), CD64 (56%), CD38 (99.5%); Not express: CD10, CD19, CD20, CD22, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD14, CD15, CD11b, CD56, MPO, cCD79a,cCD3	MLL-AF6 positive	NRAS Q61R Mutation positive

	HLA-A	HLA-B	HLA-C	HLA-DPA1	HLA-DPB1	HLA-DQA1	HLA-DQB1	HLA-DRA	HLA-DRB1	HLA-DRB4
BP2010	29: 01	07: 05	15: 05	01: 03	03: 01	01: 02	06: 02	01: 01	15: 01	01: 01
BP2010	26: 01	48: 05	02: 140	03: 01	02: 02	03: 01	03: 01		04: 07

STR确认

Genetic Site	BP2010-PA		BP2010-P9
Amelogenin	X	X	X	X
CSF1PO	12	12	12	12
D13S317	8	11	8	11
D16S539	10	11	10	11
D5S818	9	11	9	11
D7S820	10	13	10	13
TH01	9	9	9	9
TPOX	8	11	8	11
vWA	14.2	15.2	15	16
D21S11	29	29	29	29

根据ANSI设立的国际标准，当细胞系的匹配度≥80%时，认为它们是相关的。结果显示，这些样本具有100%的匹配度，且来自同一患者。

细胞表型确认

发现患者来源的异种移植模型能够在不同代次中再现免疫表型。

BP2010通过静脉注射到B-NDG小鼠体内。通过流式细胞术分析血液样本中的hCD45百分比。每周测量两次体重。数据以平均值±SEM表示。
结果：来自白血病PDX模型BP2010在B-NDG小鼠中成功建立，能够有效追踪hCD45百分比。

当hCD45 > 10%时，治疗组未见显著效果；当10% > hCD45 > 1%时，治疗组的肿瘤抑制效果显著。
结论：在给药期间的建模程度对小分子药物的疗效有较大影响。

FLT3靶向药物在B-NDG小鼠中的抗肿瘤活性。(A) 分子靶向小分子抗癌药物对B-NDG小鼠中的BP2010肿瘤生长的抑制作用较弱。通过尾静脉将BP2010的PDX模型接种到B-NDG小鼠中（雌性，n=6）。当外周血中的hCD45阳性细胞约达到10%时，小鼠分组并进行药物治疗，药物和治疗方案见（B）体重变化。数据以平均值±SEM表示。

抗体在B-NDG小鼠中的抗肿瘤活性。(A) BP2010肿瘤细胞表面高度表达人类CD47。(B) 抗体CD47-Hu5F9能够抑制BP2010在B-NDG小鼠中的肿瘤生长。通过尾静脉将BP2010的PDX模型接种到B-NDG小鼠中（雌性，n=7）。当外周血中的hCD45阳性细胞约达到1%时，小鼠分组并进行抗体药物治疗，治疗方案见（C）体重变化。数据以平均值±SEM表示。

Cancer		Cell line
Breast cancer	Breast cancer	MDA-MB-231
Colorectal	Colorectal carcinoma	RKO、HT-29、HCT-8、LOVO、HCT116
Epidermoid carcinoma	Epidermoid carcinoma	A431
Glioblastoma	Glioblastoma	U87-MG
Gastric carcinoma	Gastric carcinoma	NUGC-4、NCI-N87
Hepatocellular carcinoma	Hepatocellular carcinoma	Hep G2
Lung Carcinoma	Lung adenocarcinoma	HCC827、A549、NCI-H292, SHP-77
Lymphoma	Lymphoma	Raji-Luc、B-CAG-hPD-L1 Raji-Luc
Lymphoma	Lymphoma	SU-DHL-1、Daudi
Myeloma	Myeloma	NCI-H929
Leukemia	Acute promyelocytic leukemia	HL-60-Luc
	Chronic Myeloid Leukemia	K562
	Leukemia	MV-4-11
Melanoma	Melanoma	A375，SK-MEL-5
Pancreatic carcinoma	Pancreatic carcinoma	MIA PaCa-2

Cell line	Cancer type	Mice	CDX based on huPBMC model	Target	Efficacy (Yes/NO，TGI)	Matrigel (Yes/No)
MDA-MB-231	Breast cancer	B-NDG	Succeed	-	-	Yes
RKO	Colorectal cancer	B-NDG	Succeed	PD-L1	43.7%	NO
RKO	Colorectal cancer	B-NDG B2m KO mice plus	Succeed	PD-1×PD-L1	46.6%	NO
HCT116	Colorectal cancer	B-NDG B2m KO mice plus	Succeed	Client project, Bispecific Antibody	NO	NO
Modified HCT116	Colorectal cancer	B-NDG	Succeed	Client project, CD3-TAA	Yes	NO
HCT-8	Colorectal carcinoma	B-NDG	Succeed	CTLA-4	＜5%	NO
A549	Lung cancer	B-NDG	Method Optimization	-	-	-
HCC827	Lung cancer	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO
A375	Melanoma	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO
A431	Epidermoid carcer	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO
B-hPD-L1 Raji-luc	Lymphoma	B-NDG B2m KO mice plus	Succeed	PD-1×PD-L1	Yes	NO
MIA-Paca-2	Pancreatic cancer	B-NDG	Succeed	Client project, Combined therapy	Yes	NO
NUGC-4	Gastric cancer	B-NDG	Succeed	Client project, CD3-TAA	Yes	NO
NCI-N87	Gastric cancer	B-NDG	Succeed	CD3-HER2, ADC+PD-1	Yes	NO
U87-MG	Glioblastoma	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	22.4%	NO
Hep G2	Hepatocellular carcer	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO

Criteria	Grade 0	Grade 1	Grade 2
Weight loss	<10%	10%-20%	>20%
Posture	Normal	Hunching noted only at rest	Severe hunching impairs movement
Activity	Normal	Mild to moderate decrease	Severer decrease; no response to any stimulation
Fur texture	Normal	Mild to moderate ruffling/hair loss	Severe ruffling and hair loss
Skin integrity	Normal	Scaling of paws and/or taile	Obvious areas of denuded skin

	New-born mice（24h-72h）	Adult mice（4-6w）
CD34+ HSC cells needed	1x10⁴ ~ 1x10⁵	1x10⁵ ~ 2x10⁵
Injection method	Facial vein	i.v. injection
Irradiation	1.0 Gy	1.0-1.2 Gy
Reconstitution period	Long(3–4 weeks)	Long(3–4 weeks)
Costs	$	$$$

Cancer Type	Model Type
Cancer Type	huHSC B-NDG hIL15 mice	huHSC B-NDG mice
Breast cancer	MDA-MB-231	MDA-MB-231
Colon carcinoma	RKO, HCT116	RKO
Gastric carcinoma	NUGC-4、SNU620
Lung cancer	A549, A549-hCLDN 18.2, HCC827
Myeloma	NCI-H929
Lymphoma	Daudi、Raji-luc	Raji-luc
Melanoma	A375
Human leukemia cells	K562、HL-60、MV-4-11	K562、MV-4-11
Ovarian cancer		SK-OV-3
Pancreatic cancer	BP0160、BP0209、BP0144

异种移植模型

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介绍

实验结果

案例研究1：成功建立CDX淋巴瘤模型并验证抗体药物的疗效

案例研究2：成功建立CDX模型并验证ADC药物的疗效

介绍

实验结果

介绍

实验结果

PBMC / CD34+ HSC用于重建人免疫系统

PBMC免疫重建小鼠模型的构建与应用

人PBMC移植的人免疫系统重建模型

1.供体筛选

2.细胞系选择

3.接种时间选择

GvHD小鼠模型的构建与应用

CD34+ HSC重建小鼠模型的构建与应用