抗 FOLR1 x MUC1 双抗ADC BCG023

BCG023在低表达FOLR1的非小细胞肺癌（NSCLC）PDX模型中，相较于载药物及DAR相同的基准ADC表现出更优的肿瘤生长抑制效果。该数据表明，利用双特异性ADC同时靶向FOLR1和MUC1是治疗卵巢癌及其他肿瘤的有前景的治疗策略。我们将继续在更多PDX模型中进行测试，并采用新型TOP1抑制剂（TOP1i）作为偶联毒素，推进进一步的临床前开发。
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  • 抗 FOLR1 x MUC1双抗ADC的亮点
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    抗 FOLR1 x MUC1双抗ADC的亮点
    • 通过免疫组织化学（IHC）分析，我们观察到卵巢癌PDX样本中FOLR1和MUC1的高共表达。同样，RNA测序分析显示这两种基因在卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中也存在共表达现象。
    • BCG023双特异性抗体结合了多种癌细胞，包括卵巢癌、肺癌和乳腺癌。
    • BCG023双特异性抗体在两种同时表达FOLR1和MUC1的细胞系中表现出增强的内吞作用，且内吞活性因FOLR1和MUC1的表达水平不同而有所差异。
    • BCG023-MMAE在低FOLR1表达的PDX模型中显示出强大的抗肿瘤活性，相较于基准ADC具有更高的疗效。
    • 进一步的体内疗效研究正在进行中。
    BCG023双抗在特定细胞系中表现出增强的内吞活性
    Internalization of BCG023 bsAb img

    (A-D) BCG023双特异性抗体在四种哺乳动物细胞系中的内吞情况。内吞活性通过流式细胞术（FACS）检测pH敏感染料实现。BCG023在MDA-MB-468 (C)和T47D (D)肿瘤细胞系中表现出优于基准抗体的内吞活性，且较其亲本抗体有明显增强。抗FOLR1抗体在所有细胞系中表现出与基准抗体相当或更强的内吞活性。

    BCG023双抗ADC在三阴性乳腺癌（TNBC）CDX模型中表现出强效的抗肿瘤活性
    BCG023 bsADC img

    (A) BCG023双特异性抗体偶联药物（bsADC）在三阴性乳腺癌（TNBC）MDA-MB-468异种移植模型中的疗效研究。所有ADC均与vcMMAE偶联，药物抗体比（DAR）约为4。抗FOLR1-MMAE相比两种FOLR1基准ADC表现出更强的抗肿瘤活性，而BCG023-vcMMAE的疗效与FOLR1基准ADC相当。研究期间小鼠体重未见下降。（B）。

    BCG023双抗ADC在低表达FOLR1的非小细胞肺癌（NSCLC）PDX模型中表现出优于基准ADC的抗肿瘤活性
    BCG023 bsADC img 2

    BCG023双特异性抗体偶联药物（bsADC）在低表达FOLR1的非小细胞肺癌（NSCLC）PDX模型中表现出强效的抗肿瘤活性。
    (A) PDX模型中FOLR1和MUC1的表达情况。
    (B, C) BCG023-vcMMAE的疗效研究。除Gatipotuzumab类似物-Dxd（DAR约为8）外，所有ADC均载有相同的载药（vcMMAE）且药物抗体比（DAR）约为4。BCG023-MMAE在该PDX模型中的疗效优于基准ADC，且较单独的亲本MUC1 ADC或MUC1和FOLR1 ADC联合用药表现出更强的抗肿瘤效果。

    关于FOLR1和MUC1

    叶酸受体α（FOLR1）在上皮来源的恶性肿瘤中被特异性高表达，包括卵巢癌、肺癌和乳腺癌。尽管靶向FOLR1的抗体药物偶联物（ADC）疗法在临床试验中显示出良好前景，但仍有大量患者，尤其是FOLR1表达较低者，对治疗无反应，说明亟需新的治疗策略。MUC1是另一种肿瘤相关抗原，同样在上皮性卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等多种癌症中高表达。通过免疫组织化学（IHC）分析卵巢癌PDX肿瘤显示，FOLR1和MUC1在该癌症类型中均高度表达。

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