您可能也喜欢

    Nav1.8人源化模型：加速非阿片镇痛研发

    Nav1.8人源化模型：加速非阿片镇痛研发

    February 25, 2026
    Share on:

    慢性疼痛是重要公共卫生问题。疼痛并非单一症状，而是复杂神经调控过程[1]。在神经损伤或组织炎症后，电压门控钠离子通道（VGSCs）会放大并维持异常放电。其中，Nav1.8（SCN10A）被视为慢性疼痛的关键调控节点，也是非阿片类镇痛研发的重要方向。

    疼痛信号放大中的VGSCs与Nav1.8

    VGSCs决定动作电位的产生与传播。外周伤害感受器被激活后，钠通道电流变化可提高神经元兴奋性，从而增加疼痛信号输入[1]。在众多亚型中，Nav1.8主要分布于外周感觉神经元，参与高频放电与疼痛维持，被认为更贴近“外周疼痛信号通路”。

    从急性诱发到慢性维持：Nav1.7/Nav1.8的病理调控网络

    研究显示，Nav1.8在疼痛不同阶段呈动态变化，并与Nav1.7共同参与信号放大[2]。


    Nav1.7与Nav1.8在神经病理性疼痛与炎症性疼痛中的作用机制示意图

    急性期（Acute Phase）

    • 神经损伤初期：受损神经元内Nav1.8表达可下调

    • 邻近未受损神经元：Nav1.8表达上调

    • 结果：未受损神经元自发放电增加，诱发异常疼痛信号[2]

    慢性期（Chronic Phase）

    • 受损与完整神经元出现“串扰”（crosstalk）

    • 串扰促进受损神经元内Nav1.8再上调

    • 结果：异位放电（ectopic discharge）增强并持续

    • 表现：自发性疼痛与痛觉过敏长期存在[2]

    炎症放大通路

    炎性细胞与炎症介质会激活多种激酶信号通路。激酶可通过磷酸化调控Nav1.7/Nav1.8，并促进其在伤害感受器中的表达上调，从而增加异常动作电位并放大疼痛信号[2]。

    行业进展：Nav1.8抑制剂进入临床验证阶段

    近两年，Nav1.8相关项目持续推进，并出现获批产品与并购交易。以下信息来自公开披露与监管公告。

    关键里程碑

    • 2025-01-30：FDA批准Journavx（suzetrigine，VX-548）用于成人中重度急性疼痛。

    • 2025-05-27：Eli Lilly宣布收购SiteOne Therapeutics，交易金额最高可达10亿美元，并获得其Nav1.8抑制剂项目STC-004。

    除跨国药企外，多家Biotech也在加速推进差异化布局：

    • Latigo Biotherapeutics：其Nav1.8抑制剂 LTG-001 在 2024–2025年间公布了积极的I期临床数据，目前已启动针对牙痛及腹部整形术后疼痛的II期临床试验，重点验证起效速度与安全性优势。
    • Channel Therapeutics：围绕Nav1.7靶点，公司于2024年底公布新型长效制剂的积极临床前数据，显示出优于布比卡因等现有标准疗法的潜力。

    为什么需要Nav1.8人源化模型

    对高选择性Nav1.8抑制剂而言，跨物种通道结构差异可能影响结合位点与药效读出。仅依赖啮齿类同源通道，可能增加临床外推不确定性。
    因此，在人源化背景下构建具备功能表达的Nav1.8（SCN10A）模型，可用于：

    • 更贴近人源靶点的体内药效评估

    • 剂量-效应与起效时间的比较

    • 与炎症/术后等不同疼痛模型结合，提升项目决策效率

    百奥赛图Nav1.8人源化模型与疼痛模型解决方案

    百奥赛图提供基因人源化模型与疼痛表型测试体系，可用于围绕Nav1.8（SCN10A）的靶点验证与候选药筛选。

    VX-548在B-Tg(hSCN10A),Scn10a KO大鼠术后疼痛模型中的体内药效验证

    在野生型SD大鼠和B-Tg（hSCN10A）、Scn10a KO大鼠中，足底切口明显降低了机械痛阈值。在野生型SD大鼠中，60 mpk的VX-548明显减轻了术后疼痛，镇痛效果持续2小时，而10 mpk的VX-548则没有效果。在B-Tg（hSCN10A）、Scn10a KO大鼠中，VX-548在10 mpk下显著缓解术后疼痛，镇痛作用持续时间长达2小时。B-Tg（hSCN10A）、Scn10a KO大鼠为体内评价靶向人Scn10a镇痛药物的疗效提供了强有力的临床前模型。(A)分组和治疗。(B)术后疼痛建模示意图。(C) VX-548的镇痛作用。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.

    B-hSCN10A mice mRNA&蛋白表达分析

    CFA诱导的野生型小鼠和B-hSCN10A小鼠炎症性疼痛模型及VX-548的镇痛效果

    B-hSCN10A小鼠的机械痛阈值与野生型小鼠相似。在野生型小鼠和B-hSCN10A小鼠中，注射CFA（弗氏完全佐剂）均显著降低了机械痛阈值。在野生型小鼠中，1mpk（mg/kg）的VX-548未能缓解CFA诱导的炎症性疼痛。在B-hSCN10A小鼠中，1mpk的VX-548显著缓解了炎症性疼痛，且镇痛效果持续长达2小时。B-hSCN10A小鼠为靶向人SCN10A镇痛药物的体内药效评估提供了强大的临床前模型。(A) 分组与给药。(B) CFA诱导的炎症性疼痛造模示意图。(C) VX-548的镇痛效果。**P < 0.01, ***P < 0.001。

    B-hSCN9A mice mRNA表达分析

    B-hSCN11A mice mRNA表达分析

    参考文献：

    1.Ma RSY, Kayani K, Whyte-Oshodi D, Whyte-Oshodi A, Nachiappan N,Gnanarajah S,Mohammed R. Voltage gated sodium channels as therapeutic targets for chronicpain. J Pain Res. 2019 Sep 9;12:2709-2722. doi:10.2147/JPR.S207610. PMID:31564962; PMCID: PMC6743634.

    2.Hameed S. Nav1.7 and Nav1.8: Role in the pathophysiology of pain. Mol Pain. 2019 Jan-Dec;15:1744806919858801. doi:10.1177/1744806919858801. PMID:31172839; PMCID: PMC6589956.