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减重赛道最新进展
在代谢干预与减重药物的研发赛道上，传统药物方案多依赖于“长期、稳定给药”。无论是已经上市的GLP-1受体激动剂、GLP-1/GIP双激动剂，还是仍在探索阶段的SGLT2抑制剂、MC4R激动剂、FGF21模拟物等，大多数都需要持续给药来维持治疗效果。这种模式不可避免地带来耐受性风险、成本负担以及患者依从性下降等问题。如果能够开发出一种只需一次或少次给药，却能长期维持体重改善与代谢重塑效果的治疗方式，将有望彻底改变整个代谢疾病治疗的格局。
近期，Fractyl Health宣布其候选药物RJVA-002（双重GIP/GLP-1肠促胰素 (incretin) 基因疗法）在肥胖与代谢性疾病动物模型中取得了强劲的临床前结果。在临床前研究中，一次给药即可实现约30%的体重下降，显示出其通过一次干预即可提供持久且耐受性良好的代谢改善潜力。Fractyl Health也发表了使用百奥赛图的B-hGIPR小鼠模型的数据，展示了肠促胰素基因疗法的可行性[1]，同时凸显了百奥赛图靶点人源化小鼠在该领域作为临床前药物验证工具的关键能力。
图1：在百奥赛图B-hGIPR小鼠高脂饮食诱导肥胖模型中，RJVA-002显著且剂量依赖性地降低了小鼠体重[1]。
RJVA-002的设计核心，是通过 AAV（腺相关病毒）载体将GLP-1与GIP的编码序列精准导入至胰腺β细胞，从而在机体内持续表达这两种肠促胰素激素。从机制上看，这种组合型激素表达有望同时作用于多个代谢通路：一方面，通过 GLP-1实现食欲抑制与胃排空延缓；另一方面，GIP的协同作用可增强胰岛素分泌、改善脂代谢与能量利用。二者协同，有可能带来比单一靶点更显著且持久的体重与代谢改善。
与常规的外源注射不同，RJVA-002的AAV载体通过内镜超声（EUS）引导注入胰腺脾叶，实现微创且精准的定位，从而使β细胞在生理调控下“自我分泌”肠促胰素激素，实现动态的代谢调节。其特别之处在于使用了一个受营养状态与胰岛素信号共同调控的启动子，使GLP-1/GIP的表达呈现 “状态依赖型（state-dependent）” 特征：当进食或血糖水平上升时，β细胞启动表达；在饥饿或低血糖状态下，表达下降。理论上，这种“内源反馈式表达”可减少低血糖等副作用，同时提升治疗的安全性[2]。
图2：研究显示同时激活GLP-1和GIP受体可显著改善血糖控制[3]。
代谢靶向新兴疗法的研发，从靶点筛选到动物验证的每一步，都依赖精准、可重复的临床前模型与评价体系。百奥赛图的模型体系覆盖靶点人源化小鼠和多种代谢疾病模型，既可用于评估免疫反应与载体安全性，也能监测体重与能量代谢变化，为代谢基因疗法提供可靠的验证支撑。随着代谢疾病与基因治疗两大前沿领域逐步融合，这一方向或许将开启“从药物递送到基因调控”的新阶段，而百奥赛图靶点人源化小鼠也有望在其中扮演关键的推动者与赋能者角色。
百奥赛图肥胖相关小鼠模型列表（部分展示）
部分小鼠验证数据分享
B-hGIPR小鼠
01.mRNA表达
分别提取野生型C57BL/6小鼠（+/+）和纯合B-hGIPR小鼠（H/H）的脑组织、附睾白色脂肪组织（eWAT）及腹股沟白色脂肪组织（ingWAT）RNA，经反转录合成cDNA后，使用小鼠或人源GIPR特异性引物进行PCR扩增。结果显示，小鼠Gipr mRNA仅在野生型C57BL/6小鼠中可检测到，而人源GIPR mRNA仅在纯合B-hGIPR小鼠中可检测到，野生型小鼠中未见表达。
B-hGIPR/hGLP1R小鼠
01.mRNA表达
鼠源Gipr mRNA仅在野生型小鼠中可检测到，而在人源化B-hGIPR/hGLP1R小鼠中未见表达；相反，人源GIPR mRNA仅在纯合B-hGIPR/hGLP1R小鼠中可检测到，而在野生型小鼠中未见表达。
02.免疫组化（IHC）分析
人GLP1R蛋白表达：
鼠GLP1R蛋白表达：
使用人源特异性抗体GLP1R对组织进行染色时，B-hGIPR/hGLP1R小鼠的脑、胰腺、肺、胃和大肠组织中可检测到人源GLP1R阳性信号（A、B、C、E、F），而肝脏、肾脏和脂肪组织中未检测到人源GLP1R表达。在使用鼠源特异性抗体GLP1R对组织进行染色时，在B-hGIPR/hGLP1R小鼠的脑、胰腺、肺、肝、大肠、肾脏及脂肪组织中均未检测到鼠源GLP1R表达（B、C、D、E、F、G、H）。原始放大倍数 ×200。阳性对照为野生型小鼠胰腺。
B-hGCGR/hGIPR/hGLP1R小鼠
01.mRNA表达
鼠源Gcgr和Gipr mRNA仅在野生型小鼠中检测到而在人源化鼠中未检测到；人源GCGR, GIPR 和GLP1R mRNA仅在纯合B-hGCGR/hGIPR/hGLP1R小鼠中可检测到，而在野生型小鼠中未见表达。
02.免疫组化（IHC）分析
人GLP1R蛋白表达：
鼠GLP1R蛋白表达：
使用人源特异性抗体GLP1R进行染色时，B-hGCGR/hGIPR/hGLP1R小鼠的胰腺、脑、肺、肾、胃和大肠组织中可检测到人源GLP1R阳性信号（A、B、C、E、F、G），而肝脏和脂肪组织中未检测到人源GLP1R表达（D、H）。在使用鼠源特异性抗体GLP1R进行染色时，B-hGCGR/hGIPR/hGLP1R小鼠的胰腺、脑、肺、肾、胃、大肠、小肠、肝脏及脂肪组织中均未检测到鼠源GLP1R表达。原始放大倍数 ×200。阳性对照为野生型小鼠胰腺。
参考资源：
[1]Fractyl Health. 2025. Fractyl Health announces potent preclinical results from RJVA-002, a dual GIP/GLP-1 gene therapy candidate for obesity. https://ir.fractyl.com/news-releases/news-release-details/fractyl-health-announces-potent-preclinical-results-rjva-002
[2]Williams D. 2025. Single-shot incretin gene therapy for obesity: RJVA-002 and the future of endogenous GLP-1/GIP modulation. https://fountainofyouthswfl.com/incretin-gene-therapy-for-obesity/
[3]Mathiesan DS, Bagger JI, Bergmann NC, Lund A, Christensen MB, Vilsboll T, Knop FK. The effects of dual GLP-1/GIP receptor agonism on glucagon secretion-A review. Int J Mol Sci 2019;20(17):4092. https://www.mdpi.com/1422-0067/20/17/4092
