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在肿瘤研究与创新药开发领域，VEGF始终是高关注度靶点。其价值不仅体现在肿瘤血管生成研究中，也体现在临床转化和联合治疗设计中。随着肿瘤微环境、免疫抑制机制及联合治疗策略研究不断深入，VEGF已从经典抗血管生成靶点，逐步发展为连接异常血管、免疫逃逸与创新药设计的重要通路。相关研究表明，VEGF/VEGFR轴在肿瘤血管生成及转化开发中具有核心地位[1]。
从药物开发历程看，VEGF通路持续受到关注，不是因为其新颖，而是因为其重要性已被长期验证。2004年，贝伐珠单抗成为首个在美国获批、用于肿瘤抗血管生成治疗的VEGF靶向药物。此后，该通路不断拓展至更多肿瘤类型及其他疾病领域，并在双抗、免疫联合治疗等方向展现出新的研发价值[2]。近年来，PD-1/VEGF双特异性抗体持续推动VEGF赛道升温，也使这一经典靶点重新回到创新研发前沿。
VEGF即vascular endothelial growth factor，中文通常译为血管内皮生长因子。VEGF并非单一分子，而是由多个相关成员组成的配体家族。其中，VEGF-A是研究最深入、在肿瘤生物学和药物研发中最具代表性的核心成员[2]。
VEGF-A最早因其显著促进血管内皮细胞增殖而受到关注。后续研究发现，它还在血管生成、血管通透性调控及胚胎血管发育中发挥关键作用。因此，VEGF-A被广泛视为病理性血管生成的重要驱动因子之一。
在肿瘤微环境中，VEGF-A异常高表达可推动肿瘤周围形成大量结构异常、功能紊乱的新生血管。这些血管虽然可为肿瘤持续生长提供氧气和营养，但也会引发高通透性、低灌注、局部缺氧及免疫抑制等问题，从而进一步促进肿瘤进展、转移和治疗耐受。因此，VEGF的临床价值并不在于作为通用早筛标志物，而在于其作为异常血管生成和肿瘤微环境重塑关键节点的成药潜力[3]。
VEGF家族主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子PlGF[4]。这些配体通过与VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等受体结合，参与血管生成或淋巴管生成等重要生物学过程。其中，VEGFR-2通常被认为是介导VEGF-A促血管生成作用的关键受体，而VEGFR-1、VEGFR-3及neuropilin等辅受体则在不同组织和病理状态下参与更精细的信号调控[5]。围绕这一配体与受体网络构建治疗策略，是VEGF靶向药物研发长期取得进展的重要基础。
从机制上看，VEGF/VEGFR轴不仅影响内皮细胞增殖和迁移，还参与血管通透性调节、内皮细胞存活及局部微环境稳定[5]。也正因为这一通路同时连接肿瘤供血与微环境调控两大问题，VEGF在过去二十多年中持续保持较高研发价值。无论是单抗、受体陷阱蛋白，还是近年更受关注的双特异性抗体，其研发逻辑都建立在对VEGF家族及受体网络的深入理解之上。
图1. VEGF家族成员与受体网络示意图[4]
如果说VEGF是肿瘤血管生成的启动信号，那么VEGF信号通路就是将这一刺激转化为血管生长、血管异常和微环境重塑效应的关键执行系统。在整个家族中，VEGF-A与VEGFR-2结合后可诱导受体二聚化和酪氨酸激酶结构域磷酸化，这是促血管生成作用最经典、最核心的信号起点之一[6]。
VEGF-A激活VEGFR-2后，可进一步牵动多条下游信号通路。PLCγ–PKC–MAPK/ERK轴主要促进内皮细胞增殖。PI3K–AKT轴则更多参与细胞存活、抗凋亡及血管功能维持[7]。此外，Src相关信号及其他细胞骨架重塑网络也可增强血管通透性并促进内皮细胞迁移。这些信号共同作用，最终推动血管芽生、分支形成及异常血管网络扩张。
在肿瘤中，VEGF信号长期过度激活，常导致血管结构紊乱、通透性过高、灌注效率下降及局部持续缺氧。这样的微环境一方面促进肿瘤侵袭和转移，另一方面也会影响免疫细胞有效浸润，削弱部分免疫治疗效果[8]。因此，VEGF通路不仅是抗血管生成药物的重要作用基础，也已成为理解肿瘤微环境调控的重要切入点。
图2. VEGF下游经典信号通路[8]
VEGF靶向治疗的临床价值，首先来自扎实的历史验证基础。贝伐珠单抗于2004年2月获美国FDA批准用于转移性结直肠癌一线治疗，成为首批获批的抗肿瘤血管生成药物之一，也标志着抗VEGF治疗正式进入临床主流视野。此后，围绕VEGF或VEGFR的药物持续拓展至多种实体瘤和眼科疾病，并逐步建立起成熟的临床应用基础。
在肿瘤领域，VEGF近年来重新升温，主要来自其与免疫治疗的深度融合。随着研究不断深入，研究者逐渐认识到VEGF不仅影响血管生成，还参与免疫抑制微环境塑造。因此，PD-1/VEGF双通路协同阻断的研发逻辑愈加清晰：一方面通过PD-1通路解除T细胞抑制，另一方面通过VEGF通路改善异常血管和免疫抑制环境，从而在同一治疗框架中实现免疫激活与微环境重塑[9]。
截至目前，VEGF赛道最受关注的前沿方向之一是PD-1/VEGF双特异性抗体。依沃西单抗（ivonescimab）是该方向具有代表性的产品之一。公开资料显示，它于 2024年5月在中国获得首次批准，用于 EGFR 突变、经 EGFR-TKI 治疗后进展的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC；随后又于 2025年4月在中国获批用于 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗[10]。
进入2026年后，该方向的临床与注册推进仍在持续。Akeso 于2026年2月5日公布，依沃西单抗联合化疗获得中国 NMPA 第五项突破性治疗认定，适用于晚期胆道癌一线治疗。与此同时，公司又在2026年3月公布多项以 ivonescimab 或 cadonilimab 为基础骨干疗法、联合新一代 ADC 的 II 期研究启动信息，显示 VEGF 相关双抗正进一步从“单药竞争”走向“联合治疗平台”[10]。
无论是经典抗VEGF单抗、VEGF Trap类药物，还是以PD-1/VEGF双抗为代表的新一代创新分子，真正影响研发效率的，除了分子本身的设计质量，还包括是否具备能够准确反映靶点生物学特征及药效差异的体内评价体系。
尤其在双靶点药物开发中，研究者往往不仅需要关注肿瘤体积变化，还需要同步观察血管相关表型、免疫微环境变化及人源靶点表达状态。这对模型平台的靶点真实性、机制相关性和评价完整性提出了更高要求。
基于这一研发需求，Biocytogen围绕VEGFA及PD-1/PD-L1相关通路建立了可用于药效评价的模型体系，为VEGF相关疾病研究及创新药临床前开发提供支持。部分模型数据如下。
B-hVEGFA/hPD-L1 B16-F10细胞的皮下肿瘤生长。将B-hVEGFA/hPD-L1 B16-F10细胞（1×105）和野生型B16-F10细胞（1×105）皮下植入C57BL/6小鼠（雌性，6周龄，n=8）体内。每周测量两次肿瘤体积和体重。（A）平均肿瘤体积；（B）体重。体积以mm3表示，公式为：V=0.5×长径×短径^2。结果表明，B-hVEGFA/hPD-L1 B16-F10能够在体内形成肿瘤，可用于疗效研究。数值表示为平均值±标准误（SEM）。
B-hVEGFA/hPD-L1 B16-F10细胞皮下肿瘤生长。将B-hVEGFA/hPD-L1 B16-F10（1×105）细胞和野生型B16-F10（1×105）细胞皮下植入B-hPD-1/hPD-L1/hVEGFA小鼠（雄性，7-9周龄，n=8）体内。每周测量两次肿瘤体积和体重。（A）平均肿瘤体积；（B）体重。体积以mm3表示，公式为：V=0.5×长径×短径^2。结果表明，B-hVEGFA/hPD-L1 B16-F10能够在体内形成肿瘤，可用于疗效研究。数值表示为平均值±标准误（SEM）。
实验结束时收集肿瘤细胞，并通过ELISA检测小鼠和人VEGFA的表达。如图所示，人VEGFA在B-hVEGFA/hPD-L1 B16-F10肿瘤匀浆中持续高表达，表达水平超过每毫克总蛋白2000皮克。数据以平均值±标准误（SEM）表示。
依沃西单抗（Ivonescimab，AK112）在B-hPD-1/hPD-L1/hVEGFA小鼠中的抗肿瘤活性。将小鼠黑色素瘤细胞B-hVEGFA/hPD-L1 B16-F10皮下植入纯合B-hPD-1/hPD-L1/hVEGFA小鼠（雌性，8周龄，n=6）体内。当肿瘤体积达到约150 mm3时，将小鼠分组，并按照图示腹腔注射依沃西单抗。如图A所示，依沃西单抗在控制B-hPD-1/hPD-L1/hVEGFA小鼠的肿瘤生长方面有效。数值表示为平均值±标准误（SEM）。注意：G3组在第12天有一只小鼠死亡。
依沃西单抗在B-hPD-1/hPD-L1小鼠中的抗肿瘤活性。当肿瘤体积达到约400 mm3时，将小鼠分组，并在此时间点通过腹腔注射图示抗体。如图所示，依沃西单抗在控制B-hPD-1/hPD-L1小鼠的肿瘤生长方面有效。
依沃西单抗在B-hPD-1/hPD-L1/hVEGFA小鼠中的抗肿瘤活性。将小鼠结肠癌B-hVEGFA/hPD-L1细胞与MC38细胞混合后，皮下植入纯合B-hPD-1/hPD-L1/hVEGFA小鼠（雄性，8周龄，n=5）体内。当肿瘤体积达到约300 mm3时，将小鼠分组，并按照图示腹腔注射依沃西单抗。如图A所示，与单一疗法相比，依沃西单抗表现出更优的抗肿瘤效果。数值表示为平均值±标准误（SEM）。
从基础研究中的血管生成关键因子，到肿瘤治疗中的经典靶点，再到双特异性抗体时代的重要组合节点，VEGF 的价值正在被不断重新定义。它不再只是一个“老靶点”，而是连接血管生成、肿瘤微环境、免疫调控和联合治疗策略的重要枢纽。
随着 PD-1/VEGF 双抗、VEGF/Ang-2 双抗以及更多围绕 VEGF 通路的联合方案持续推进，VEGF 赛道也正在进入新的竞争阶段。对于创新药研发而言，围绕这一通路开展更精准的分子设计与更高质量的体内评价，将成为下一轮突破的关键。而百奥动物持续深耕相关模型构建与评价体系优化，也将为靶向 VEGFA 及其相关双机制药物的临床前研究提供更有力的支持。
参考文献
[1] Nilsson MB, Heymach JV. Vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway. J Thorac Oncol. 2006.
[2] Ferrara N. VEGF-A: a critical regulator of blood vessel growth[J]. European cytokine network, 2009, 20(4): 158-163.
[3] Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003.
[4] Brogowska KK, et al.Vascular Endothelial Growth Factor Ligands and Receptors in Breast Cancer.Int J Mol Sci.2023 Mar 21;12(6):2412.
[5] Wang X, Bove AM, Simone G, Ma B. Molecular Bases of VEGFR-2-Mediated Physiological Function and Pathological Role. Front Cell Dev Biol. 2020.
[6] Holmes K, Roberts OL, Thomas AM, Cross MJ. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition. Cell Signal. 2007.
[7] Abhinand CS, Raju R, Soumya SJ, et al. VEGF-A/VEGFR2 signaling network in endothelial cells relevant to angiogenesis. J Cell Commun Signal. 2016.
[8] Monique and John. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Pathway[J]. J Thorac Oncol.2006 Oct;1(8):768-70.
[9] https://www.akesobio.com/en/media/akeso-news/250426/?utm_source=chatgpt.com
[10] https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-024-02073-w
