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过去十余年，哮喘生物药的进展，很大程度上建立在单克隆抗体的成功之上。从靶向 IgE、IL-5 到 IL-4Rα、TSLP，一系列单抗产品陆续上市，使中重度哮喘患者首次实现了从“控制症状”到“精准抗炎”的转变。然而，随着临床应用的深入，单靶点策略的局限也逐渐显现——在高度异质、通路交织的哮喘炎症网络中，“单打独斗”往往难以覆盖全部关键机制。
图1：目前已经上市的哮喘药物都是单克隆抗体[1]
哮喘本质上是一种复杂的慢性气道炎症综合征，尤其是在以 2 型炎症为主的患者中，上游气道上皮细胞释放的警报素（如 TSLP、IL-33）与下游 Th2 细胞和 ILC2 细胞分泌的 IL-4、IL-5、IL-13 等因子共同构成了多层级、可相互补偿的炎症网络。正因如此，即便是疗效显著的单抗药物，也仍存在部分患者响应不足或疗效随时间减弱的问题。
图2：气道上皮细胞受刺激后释放 TSLP、IL‑4、IL‑33等细胞因子，从而诱导 2 型免疫应答[2]
值得注意的是，2025 年 GSK 推出的 depemokimab（Exdensur®）虽然通过工程化设计显著延长了给药间隔，但其本质仍是靶向单一 IL-5 的单克隆抗体。这也从侧面反映出，在现有单一通路干预逐渐逼近疗效天花板的背景下，通过双特异性抗体同时调控多条炎症通路，正成为哮喘生物治疗的重要探索方向。
在这一背景下，双特异性抗体开始进入哮喘治疗视野。与传统单抗不同，双抗在同一分子中同时靶向两个独立靶点，试图通过“多节点协同”实现更深层次的炎症抑制。当前哮喘领域的双抗设计，呈现出较为清晰的逻辑：
同时阻断上游炎症触发信号与下游效应通路，以降低通路冗余和补偿性激活对疗效的影响。
以近年来备受关注的 IL-4Rα / TSLP 双特异性抗体为例，其设计思路并非简单叠加两个已知靶点，而是基于炎症级联结构进行组合：
一方面阻断 TSLP 介导的炎症“启动信号”，减少 Th2 免疫反应的整体激活；
另一方面抑制 IL-4 / IL-13 下游通路，直接干预 IgE 合成、嗜酸性粒细胞募集及气道重塑等关键病理过程。
这种“源头 + 执行端”的双重拦截，有望降低通路冗余和补偿性激活带来的影响。
从药效学角度看，双特异性抗体的意义并不仅在于覆盖更多靶点，更在于是否能够在同一免疫微环境中实现协同调控。如何在不同炎症表型中评估协同阻断的真实获益，如何区分“双靶点优势”与单靶点效应叠加，是双抗研发早期需要重点回答的问题。
在双特异性抗体研发过程中，合适的动物模型与药效评价体系尤为关键。百奥赛图依托成熟的人源化小鼠平台，已构建多种与哮喘相关的药效模型，可用于评估靶向 IL-4/IL-13、TSLP、IL-33 等通路的单抗及双特异性抗体。在这些模型中，可系统观察炎症细胞变化、细胞因子水平及气道病理特征，为双抗的机制验证和候选分子筛选提供支持。
哮喘模型建立于 B‑hIL4/hIL4RA/hIL13/hTSLP/hTSLPR 人源化小鼠中。(A) BALF 中 mCD45⁺ 细胞数量。(B) BALF 中 嗜酸性粒细胞数量。(C) 嗜酸性粒细胞占 CD45⁺ 细胞的比例。与 G2 组比较，*P<0.05, **P<0.01, ****P<0.0001。
（A）肺组织炎症细胞浸润。(B) 肺组织黏液形成。(C) 肺组织嗜酸性粒细胞浸润。（D）血清中总IgE 水平。与 G2 组比较，* P< 0.05，** P< 0.01。
参考文献：
1. Asthma and Allergy Foundation of America. (2023) Biologics for the treatment of asthma. https://aafa.org/asthma/asthma-treatment/biologics-asthma-treatment/?utm_source
2. Striz I, Golebski K, Strizova Z, Loukides S, Bakakos P, Hanania NA, Jesenak M, Diamant Z, et al. New insights into the pathophysiology and therapeutic targets of asthma and comorbid chronic rhinosinusitis with or without nasal polyposis. Clinical Science (London) 2023;137(9):727-753. https://doi.org/10.1042/CS20190281
