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在自身免疫性疾病新药研发中，T细胞衔接器（TCE）正成为重要创新方向。以“深度清除B细胞、实现免疫系统重置”为目标的疗法，正在推动治疗策略从“长期控制”，向探索“长期无药缓解（Drug-Free Remission）”迈进。
当前，CAR-T细胞疗法与T细胞衔接器（TCE）是自身免疫病领域备受关注的两大方向。CAR-T疗法已在肿瘤领域率先证明“免疫重置”的临床潜力，也为自身免疫病治疗提供了重要启发。
但面对患者基数庞大、安全性要求更高的自身免疫病人群，CAR-T疗法仍存在体外制备复杂、定制成本较高、预处理风险较高等挑战。相比之下，TCE作为“现货型”双特异性或多特异性分子，可直接在体内调用内源性T细胞，靶向耗竭致病性B细胞。
TCE在给药便利性、剂量调控、安全窗口探索和规模化生产方面具有潜在优势。因此，TCE被视为兼顾疗效与实用性的下一代自免治疗策略之一，有望突破传统免疫抑制剂的局限，为患者带来更持久的疾病控制，并进一步探索免疫重置的真实边界[1]。
1.双向结合形成免疫突触
TCE一端特异性结合致病B细胞靶抗原，如CD19、CD20、BCMA等。另一端结合T细胞CD3受体。通过双向桥接，TCE将T细胞与靶B细胞拉近，形成紧密的免疫突触。
2.绕过MHC限制直接激活T细胞
TCE桥接机制可绕过传统MHC抗原递呈过程。T细胞无需依赖特异性抗原识别，即可被激活并发挥靶向杀伤功能。
3.释放穿孔素与颗粒酶诱导凋亡
被激活的T细胞可向靶细胞释放穿孔素和颗粒酶。该过程可破坏靶细胞膜结构，并诱导致病性B细胞发生凋亡。
4.深度耗竭靶细胞，探索免疫重置
随着T细胞局部扩增，TCE可引导其清除全身组织中的致病B细胞。通过降低异常B细胞负荷，TCE为重塑免疫系统提供了重要研究基础[2]。
实现免疫重置，依赖于TCE靶点的精准选择。CD19和CD20覆盖B细胞发育周期中的重要阶段，因此成为当前自身免疫TCE研发中的核心靶点。
与此同时，为减少耐药逃逸并优化安全性，多靶点协同策略正在受到关注。例如CD19/CD20双靶向设计，以及优化CD3亲和力，正在成为下一代TCE研发的重要趋势。
但在进入临床前，创新TCE仍面临两大体内评估挑战。
第一，物种屏障限制。
常规野生型小鼠靶点序列与人源靶点存在差异。许多人源TCE无法有效结合小鼠靶点，导致药效和安全性评价受限。
第二，药效与安全性的平衡。
自身免疫疾病对安全性要求较高。临床研究中常需采用更谨慎的剂量策略。若剂量不足，可能导致致病B细胞清除不充分，并增加疾病复发风险[3]。
因此，在不引发严重毒性的前提下，精准探索可实现深度清除的给药方案，是自免TCE临床前评价的关键。理想的动物模型应能支持人源TCE结合，并真实反映体内B细胞耗竭、T细胞激活和疾病表型变化。
基于这一需求，百奥赛图开发了一系列核心靶点人源化小鼠模型，为自免TCE临床前评价提供体内测试平台。
Glofitamab类似物对MOG1-125诱导的EAE模型的药效评估
抗CD3×CD20抗体（Glofitamab类似物）在MOG1-125诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中的作用。第0天，在小鼠颈部和臀部皮下分别注射MOG1-125乳剂。于MOG免疫后2小时和24小时腹腔注射百日咳毒素（PTX）（G2、G3组）。对照组（G2）和抗CD3×CD20抗体治疗组（G3）均按每周一次（QW）给药。每隔一天记录体重（A）和临床评分（B）。数据以平均值±标准误（mean ± SEM）表示。
组织病理学评价
抗CD3×CD20抗体（Glofitamab类似物）对EAE模型中炎性细胞浸润及脱髓鞘的影响。于第28天取B-hCD3EDG/hCD20小鼠脊髓组织，分别进行苏木精-伊红（H&E）染色（A）和Luxol fast blue（LFB）染色（B），展示代表性切片。对脊髓炎性细胞浸润和脱髓鞘程度进行评分（C、D）。数据以平均值±标准误（mean±SEM）表示，与G2组比较，**** p<0.0001。
血液中T细胞和B细胞的流式细胞术（FACS）分析
抗CD3×CD20抗体对MOG1-125诱导的EAE模型中T细胞和B细胞水平的影响。于第0、14、21天及终点第28天采集血液样本，通过流式细胞术检测T细胞和B细胞水平。数据以均值±标准误（SEM）表示。采用双因素方差分析（Two-way ANOVA）并进行Dunnett检验。样本量n=5–10，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.001，均与G2组相比。
脾脏、脑和脊髓中T细胞和B细胞的流式细胞术（FACS）分析
抗CD3×CD20抗体对MOG1-125诱导的EAE模型中T细胞和B细胞水平的影响。于终点第28天采集脾脏、脑和脊髓组织，通过流式细胞术检测T细胞和B细胞水平。数据以均值±标准误（SEM）表示。采用双因素方差分析（Two-way ANOVA）并进行Dunnett检验。样本量n=5–10，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.001，均与G2组相比。
除直接靶向B细胞表面抗原外，阻断TWEAK、APRIL、BAFF等微环境因子同样是自免治疗关键策略，多靶点协同正成为下一代管线的重要演进方向。在临床前研究中，KLH（匙孔血蓝蛋白）诱导的 TDAR（T细胞依赖性抗体反应）是公认的“金标准”实验。它能够极其精准地反映药物干预后，T细胞与B细胞协同产生特异性抗体的功能变化。
抗人CD3/CD20双特异性抗体在B-hCD3EDG/hCD20小鼠TDAR模型中的药效评价
抗人CD3/CD20双特异性抗体在不同阶段降低血清KLH-IgG水平
抗人CD3/CD20双特异性抗体在不同阶段降低血清KLH-IgM水平
抗人CD3/CD20双特异性抗体降低血清KLH-IgG和KLH-IgM水平。（A–B）不同时间点的血清KLH-IgG水平；（D–F）不同时间点的血清KLH-IgM水平。数据以均值±标准误（SEM）表示，采用单因素方差分析（One-way ANOVA）或t检验进行统计分析；G2 vs. G1、G3；G3 vs. G4（*p<0.05，**p<0.01，****p<0.0001）。
第2天血液中各类免疫细胞数量及比例的变化
第14天血液中各类免疫细胞数量及比例的变化
KLH诱导的TDAR模型中血液中各类免疫细胞数量及比例的变化。（A–D）第2天或第14天血液中各类免疫细胞的数量；（E–G）第2天或第14天血液中各类免疫细胞的比例。数据以均值±标准误（SEM）表示，采用单因素方差分析（One-way ANOVA）或t检验进行统计分析；G2 vs. G1、G3；G3 vs. G4（*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001）。
[1] Shah, Kavina et al. “Disrupting B and T-cell collaboration in autoimmune disease: T-cell engagers versus CAR T-cell therapy?” Clinical and experimental immunology vol. 217,1 (2024): 15-30. doi:10.1093/cei/uxae031
[2] Larue, Marion et al. “Anticorps bispécifiques engageant les lymphocytes T pour le traitement des maladies auto-immunes : état des lieux et perspectives thérapeutiques” [Bispecific T-cell engagers for the treatment of autoimmune diseases: Current status and therapeutic perspectives]. La Revue de medecine interne, S0248-8663(26)00527-8. 16 Apr. 2026, doi:10.1016/j.revmed.2026.03.441
[3] Nordmann-Gomes, Alberto et al. “T-cell engagers in rheumatology.” Best practice & research. Clinical rheumatology, 102146. 8 Apr. 2026, doi:10.1016/j.berh.2026.102146
