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补体系统在人体免疫防御中发挥核心作用，是众多免疫疾病、肾病、血液疾病及神经系统疾病的重要致病环节。随着靶向 C5、CFB、C3 等关键节点的药物不断取得突破，补体靶向疗法正迎来快速发展的窗口期。中国企业也在 siRNA、小分子、抗体等方向取得重要进展，推动补体药物进入新的加速阶段。
Biocytogen 通过 RenMab®、RenLite® 等抗体平台与高度精确的基因编辑技术，构建了多款补体靶点人源化动物模型，为补体药物研发提供关键的体内验证工具。
下文将从补体疾病背景、补体药物研发动态，到 Biocytogen 人源化模型展示完整体系化内容。
近期，中国在补体新药研发方面取得多项进展：
2024年10月24日，石药集团自主研发的 1 类新药 SYH2061 注射液 获批临床。该药物通过 GalNAc 实现肝脏靶向递送，皮下注射抑制 补体 C5 的基因表达，用于 IgA 肾病及其他补体介导疾病[1]。
相较传统抗体药物，siRNA 可从基因层面阻断 C5 合成，是补体终端通路抑制的重要补充方向。
2024年10月15日，朗来科技创新药 MY008211A 入选优先审评名单，并于 10 月 17 日递交 NDA。该药物是国内首款完成三期临床的 CFB 抑制剂，用于 PNH 等疾病治疗[2]。
CFB 是补体旁路途径的核心放大环节，其抑制剂在多种补体病中显示出潜在应用价值。
补体系统由 30 余种蛋白组成，可通过三条途径被激活：
经典途径（Classical Pathway）
旁路途径（Alternative Pathway）
凝集素途径（Lectin Pathway）
三条途径最终在 C3 汇合，并进一步通过 C5 激活下游效应，包括：
促炎因子 C5a 释放
形成膜攻击复合物（MAC，C5b-9）
引发细胞裂解与组织损伤
当调节蛋白（如因子 H、I）失衡时，补体系统会出现异常激活，进而引发严重疾病[3-5]。
图1. 补体系统经典途径[4]
补体异常可导致多系统疾病，包括：
非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）
C3 肾小球病（C3G）
IgA 肾病（IgAN）
狼疮性肾炎（LN）
膜增生性肾小球肾炎（MPGN）等
血液系统：PNH
神经系统：重症肌无力（gMG）、NMOSD
眼科疾病：AMD
自身免疫病：类风湿关节炎等
移植排斥反应、感染相关疾病及肿瘤微环境相关机制
图2. 补体激活与许多疾病有关[6]
全球范围内，C5、C3、CFB 等靶点已形成较为丰富的药物布局：
依库珠单抗（Eculizumab）/ 瑞利珠单抗（Ravulizumab）：经典 C5 抗体
Veopoz：治疗 CHAPLE 的 C5 抗体疗法
Zilucoplan、pozelimab 等：针对 gMG、PNH 等开展临床
Pegcetacoplan：首个用于干性 AMD 的 C3 抑制剂
伊普可泮（Iptacopan）：CFB 抑制剂，已获 NMPA 批准用于 PNH、IgAN 等[9][10]
数据来源：根据公开信息及科睿唯安数据库整理
为满足补体靶向药物研发对“高度模拟人源补体系统”的模型需求，Biocytogen 构建了覆盖 C3、C5、CFB、C1Q 等关键靶点的人源化小鼠模型。
以下为部分示例数据展示：
该模型将人 C3 基因（含 R102G 突变）插入 Hipp11 位点，可自发激活补体旁路途径，是研究补体病理损伤的重要模型。
B-H11-hC3*R102G小鼠器官的组织病理学分析。在15周龄时，分离野生型C57BL/6JNifdc小鼠（+/+）和杂合B-H11-hC3*R102G小鼠（H/+）的脑、肝、肾和眼组织，并进行H&E染色分析（雄性，n=1）。结果显示，在杂合B-H11-hC3*R102G小鼠的肝组织中，观察到轻度胆管增生；在杂合B-H11-hC3*R102G小鼠的肾组织中，观察到轻度炎性细胞浸润。野生型C57BL/6JNifdc小鼠未发现明显异常。比例尺：300 μm。
杂合B-H11-hC3*R102G小鼠的生存曲线。该图展示了杂合B-H11-hC3*R102G小鼠（H/+）的存活曲线（雄性，n=12；雌性，n=12）。雄性杂合B-H11-hC3*R102G小鼠在14周龄时的生存率约为50%；而在14周龄之前，我们没有观察到雌性B-Tg(hC3*R102G)小鼠有死亡现象。
杂合B-H11-hC3*R102G小鼠与野生型C57BL/6JNifdc小鼠的血液生化分析。从野生型C57BL/6JNifdc小鼠（+/+）（雄性，n=12；雌性，n=12，12周龄）和杂合B-H11-hC3*R102G小鼠（H/+）（雄性，n=12；雌性，n=12，12周龄）中采集血清，并进行生化分析。数值表示为平均值±标准误（SEM）。通过t检验确定显著性，*p<0.05，***p<0.001，****p<0.0001。
替换 C1QA/B/C 基因，用于验证 C1Q 靶点相关药物及 CDC 功能。
抗人CD38抗体在B-hC1Q小鼠中的抗肿瘤活性。（A）抗人CD38抗体抑制了B-hC1Q小鼠体内B-hCD38-luc E.G7-OVA淋巴瘤的生长。将B-hCD38-luc E.G7-OVA细胞（1×104个）通过尾静脉注射到B-hC1Q小鼠（雄性，8周龄，n=10）体内。在尾静脉注射当天将小鼠分组，并在A组中用抗hCD38抗体（腹腔注射，90 μg/只）或mIgG1（腹腔注射，100 μg/只）进行处理。（B）治疗期间的体重变化。（C）原始生物发光图像。如A组所示，抗hCD38抗体达雷妥尤单抗（来自合作者）在控制B-hC1Q小鼠肿瘤生长方面有效。数值表示为平均值±标准误。（注：客户共享的合作数据。）
抗人CD38抗体在B-hC1Q小鼠中的抗肿瘤活性。抗人CD38抗体抑制了B-hC1Q小鼠体内B-hCD38-luc E.G7-OVA淋巴瘤的生长。将B-hCD38-luc E.G7-OVA细胞（1×104个）通过尾静脉注射到B-hC1Q小鼠（雄性，8周龄，n=10）体内。在尾静脉注射当天将小鼠分组，并用抗hCD38抗体（由合作者提供）进行治疗。（A）B-hC1Q小鼠对照组的个体肿瘤生长曲线。（B）B-hC1Q小鼠达拉妥珠单抗（由合作者提供）组的个体肿瘤生长曲线。数值表示为平均值±标准误。（注：客户共享的合作数据。）
只表达人体 C5，可用于 C5 抑制剂及核酸药物筛选。
核酸药物对B-hC5小鼠体内人C5的抑制效率。将B-hC5小鼠（H/+）随机分为三组（雌性，6周龄）。分别给小鼠注射人C5靶向核酸药物（根据专利合成）和PBS。核酸药物以PBS水溶液的形式给药。（A）实验处理示意图。（B）第7天处死G1组和G2组小鼠，收集肝脏通过qPCR检测人C5的mRNA水平。（C）第7、14、21、28和35天收集G3组的血清，通过ELISA检测人C5的表达水平。治疗组的人C5在治疗后显著减少。数值表示为平均值±标准误。通过t检验确定显著性，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
核酸药物对B-hC5小鼠中人C5的抑制效果。将针对人C5的核酸药物ALN-C5类似物（根据专利合成）和PBS分别给予B-hC5小鼠（H/H）（雄性，8周龄）。核酸药物以PBS水溶液的形式给予。 (A) 实验处理的示意图。 (B) 在第-2天、7天、14天、21天、28天、35天、42天和49天收集血清，通过ELISA检测人C5的表达水平。治疗组的人C5在治疗后显著减少。数据以均值 ± SEM 表示。
用于 CFB 靶点筛选，启动子与UTR均为人源序列。
通过ELISA对纯合B-hCFB 小鼠以及B-hCFB plus 小鼠进行种属特异性FBa表达分析。从野生型C57BL/6JNifdc小鼠（+/+）、B-Cfb KO小鼠（-/-）、纯合B-hCFB 小鼠（H/H）和B-hCFB plus 小鼠（H/H）（雄性，7周龄）中分离血清，并使用FBa ELISA试剂盒（Quidel，A033）通过ELISA进行分析。在纯合B-hCFB 小鼠和B-hCFB plus 小鼠中可检测到FBa，但在野生型C57BL/6JNifdc 小鼠中未检测到。
核酸药物对人CFB的抑制效率
核酸药物对B-hCFB小鼠体内人CFB的抑制效率。将B-hCFB plus 小鼠（H/+）随机分为两组（每组3只，8周龄，雄性）。分别给小鼠注射根据专利合成的人CFB靶向siRNA类似物和PBS。（A）实验处理示意图。（B）第7天处死小鼠，收集肝组织，通过qPCR检测人CFB mRNA的表达水平。（C）血清中人CFB蛋白的表达。与对照组相比，治疗组的人CFB显著减少。数值表示为平均值±标准误。通过t检验确定显著性。****p < 0.0001。
百奥赛图提供覆盖补体三条激活途径核心靶点的模型体系，支持抗体、小分子、siRNA、多靶点药物开发。
参考文献
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/xw_xKs_H9iJnMqqvH2G5HA
[2] https://mp.weixin.qq.com/s/zRSmQ9ZMFLB7M7mtR9bDsQ
[3] Hajishengallis, G., Reis, E., Mastellos, D. et al. Novelmechanisms and functions of complement. Nat Immunol 18, 1288–1298(2017).
[4] Giorgio C, Zippoli M, Cocchiaro P, Castelli V, Varrassi G, Aramini A, Allegretti M, Brandolini L, Cesta MC. Emerging Role of C5 Complement Pathway in Peripheral Neuropathies: Current Treatments and Future Perspectives. Biomedicines. 2021 Apr 7;9(4):399. doi: 10.3390/biomedicines9040399
[5] West EE, Woodruff T, Fremeaux-Bacchi V, Kemper C. Complement in human disease: approved and up-and-coming therapeutics. Lancet. 2024 Jan 27;403(10424):392-405.
[6] Zelek W M , Xie L ,Morgan B P , et al. Compendium of current complement therapeutics[J]. MolecularImmunology, 2019, 114:341-352.
[7] https://mp.weixin.qq.com/s/WlNFezagpFwubv2q9MpPkA
[8] https://mp.weixin.qq.com/s/AnJVryBkXokCY1hfo1OkwA
[9] https://mp.weixin.qq.com/s/g0bPmj7wXIERCvIdoUO3Ug
[10] https://mp.weixin.qq.com/s/q7mHo3Y_D9kj4v_dOJX4zQ
