GLP-1R人源化模型赋能代谢药研发

GLP-1R已从降糖靶点，发展为代谢疾病药物研发的重要方向。

过去十余年，GLP-1R相关药物持续拓展应用边界。其研究重点已从血糖控制，延伸至体重管理、心血管风险降低、肾脏保护和MASH等领域^[1,2]。

这一变化也提高了早期研发对体内模型的要求。研发团队不仅需要评估分子活性，还需要观察体重、摄食、血糖、体成分、脂肪组织和肝脏病理等多维指标。

百奥赛图围绕GLP-1R及相关代谢靶点，构建了多种人源化小鼠模型。相关模型可支持GLP-1R单靶点药物、GIPR/GLP-1R双靶点药物，以及GCGR/GIPR/GLP1R三靶点药物的体内评价。

长鳍鱼和人类胰高血糖素的结构与加工过程^[1]

GLP-1R药物价值已超越降糖

GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体。

其经典机制是通过Gs蛋白升高细胞内cAMP水平，进而激活PKA和Epac2，促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌。

随着机制研究深入，GLP-1R被发现可参与更复杂的信号调控。其下游通路涉及G protein、β-arrestin等多个方向，可影响受体内化、信号持续性和细胞功能^[3]。

因此，GLP-1R激活后的作用并不局限于胰腺。它还与多种代谢过程相关：

1. 抑制胰高血糖素释放。
2. 延缓胃排空。
3. 降低食欲。
4. 减少能量摄入。
5. 改善体重管理。
6. 影响脂肪代谢和代谢稳态。

这也是GLP-1R药物能够从糖尿病领域，逐步拓展至肥胖、心血管、肾脏和代谢相关肝病的重要原因^[2,3]。

不同GLP-1R信号激活通路^[3]

长效化、口服化与多靶点成为研发主线

GLP-1R药物的发展，离不开药学工程创新。

为解决天然GLP-1半衰期短的问题，研究者发展出多种改造策略，包括DPP-4抗性修饰、脂肪酸酰化、白蛋白结合、Fc融合、聚乙二醇化、缓释制剂和口服吸收增强等。

这些技术推动GLP-1R药物从短效注射，逐步走向长效给药和口服给药^[2,4]。

当前，GLP-1R领域正在形成三条清晰方向：

1. 长效化：提高给药便利性。
2. 口服化：拓展慢病管理场景。
3. 多靶点化：增强能量代谢综合调控。

2024年3月，FDA批准Wegovy新增适应症，用于降低合并已知心血管疾病且伴肥胖或超重成人的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中风险。

2025年1月，Ozempic标签增加2型糖尿病合并慢性肾病成人相关适应症，用于降低持续eGFR下降、终末期肾病和心血管死亡风险。

2025年8月，FDA批准Wegovy用于治疗伴中重度纤维化的非肝硬化MASH成人患者。该适应症为加速批准，后续仍需确证性研究进一步验证临床获益。

2026年4月，FDA批准口服GLP-1药物Foundayo（orforglipron），用于成人肥胖或伴至少一种体重相关合并症的超重人群体重管理。

延长GLP-1半衰期的六大策略：DPP-4抗性修饰、脂肪酸酰化、Fc融合蛋白、聚乙二醇化、缓释微球、口服吸收增强^[2,5]

GLP-1R研发对体内模型提出更高要求

GLP-1R赛道快速拓展，使早期药效评价更复杂。

传统单一指标已难以满足研发需求。对于GLP-1R及多靶点肠促胰素类药物，研究者通常需要在同一体内体系中观察多个维度：

1. 体重变化。
2. 摄食量变化。
3. 空腹血糖。
4. 葡萄糖耐量。
5. 脂肪质量。
6. 瘦体重变化。
7. 脂肪组织重量。
8. 肝脏病理评分。
9. 多受体通路响应。

尤其在双靶点和三靶点分子开发中，体内模型需要同时反映不同靶点的协同作用。这使GLP-1R相关人源化小鼠模型成为候选分子筛选、药效验证和机制研究的重要工具。

百奥赛图GLP-1R相关人源化小鼠模型

百奥赛图构建了多种GLP-1R相关单靶点和多靶点人源化小鼠模型，可支持代谢疾病新药研发。

这些模型适用于GLP-1R激动剂、GIPR/GLP-1R双受体激动剂、GCGR/GIPR/GLP1R三受体激动剂，以及MASH相关候选药物的体内研究。

B-hGCGR/hGIPR/hGLP1R小鼠体内药效研究

高脂饮食诱导的 B-hGCGR/hGIPR/hGLP1R 小鼠体内药效研究

将高脂饮食喂给 B-hGCGR/hGIPR/hGLP1R 小鼠，诱导肥胖。

（A）高脂饮食诱导后的体重变化。（B-C）治疗后的体重变化。（D）治疗后的累计食物摄入量。（E）治疗后的 6 小时空腹血糖值。（F）通过体成分分析仪分析脂肪质量和瘦体重的变化。（G-I）治疗结束时白色脂肪组织的重量。数值以平均值±标准误表示。通过单因素方差分析，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

Semaglutide在高脂饮食诱导的 B-hGLP1R 小鼠体内药效研究

B-hGLP1R 小鼠喂食高脂饮食 12 周以诱导肥胖。

（A）高脂饮食诱导后的体重变化。（B-D）Semaglutide治疗后的体重变化。（E-F）Semaglutide对食物摄入量的影响。每组 8 - 10 只小鼠。数值以平均值 ± 标准误表示。显著性通过普通单向方差分析确定。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

（A）Semaglutide治疗后的血糖变化。（B）通过腹腔注射（IPGTT）给予 2 克/千克 D-葡萄糖进行葡萄糖耐量测试。（C）IPGTT 的曲线下面积（AUC）。每组 8 - 10 只小鼠。数值以平均值±标准误表示。显著性通过普通单向方差分析确定。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

（A）各组在实验结束时的代表性图片。（B-D）治疗后脂肪组织的重量。（E-G）脂肪组织重量与体重的比率。每组 8 - 10 只小鼠。数据以平均值±标准误形式呈现。显著性通过普通单因素方差分析确定。*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001。

B-hGLP1R 小鼠 CDAA-HFD MASH 模型的体内疗效

将 B-hGLP1R 小鼠喂食含胆碱缺乏、0.1%蛋氨酸、60%高脂肪的饮食，以诱导 CDAA-HFD MASH 模型。

（A）治疗后的体重变化。（B）脂肪肝活动评分（NAS）的组织学评估。

（数据由客户共享）

百奥赛图部分相关模型

GLP-1R人源化小鼠模型的研发价值

GLP-1R人源化小鼠模型可帮助研发团队更系统地评估候选分子。

其价值主要体现在四个方面：

1. 提高体内评价相关性
   人源化靶点有助于评估候选分子对人源受体的体内作用。
2. 支持多维药效观察
   模型可同步评价体重、摄食、血糖、脂肪组织和体成分等指标。
3. 适配多靶点药物开发
   多靶点人源化模型可用于评估双靶点和三靶点分子的协同效果。
4. 覆盖多种代谢疾病场景
   模型可用于肥胖、糖尿病和MASH等方向的药物研究。

今天的GLP-1R，已经不只是糖尿病和肥胖治疗中的关键角色，更成为连接代谢、心血管、肾脏与肝脏疾病管理的重要桥梁。可以预见，随着长效化、口服化、多靶点设计和个体化治疗策略不断推进，GLP-1R的故事远未结束。它对慢病治疗格局的影响，也还将继续展开。

参考文献

[1] Daniel J. Drucker, Joel F. Habener, et al. Discovery, characterization, and clinical development of the glucagon-like peptides. J Clin Invest. 2017;127(12):4217–4227.

[2] Qiming Tan, Seun E. Akindehin, et al. Recent Advances in Incretin-Based Pharmacotherapies for the Treatment of Obesity and Diabetes. Front Endocrinol. 2022;13:838410.

[3] Ben Jones. The therapeutic potential of GLP-1 receptor biased agonism. Br J Pharmacol. 2022;179:492–510.

[4] 证券研究报告：GLP-1制剂篇：GLP-1有望成就新一代药王，国内市场开启减重时代。

[5] Eli Lilly and Company. Lilly’s oral GLP-1, orforglipron, demonstrated statistically significant efficacy results in successful Phase 3 trial; FDA approves Lilly’s Foundayo™ (orforglipron), the only GLP-1 pill for weight loss that can be taken any time of day without food or water restrictions. 2025–2026.