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肿瘤疫苗联合免疫检查点抑制剂的研发正在持续推进。该联合方案可激活肿瘤特异性T细胞，并缓解肿瘤微环境中的免疫抑制，为肿瘤复发预防及冷肿瘤治疗研究提供新的方向。近年来，肿瘤新抗原疫苗与mRNA疫苗在癌症免疫治疗领域取得多项进展。特别是“肿瘤疫苗＋免疫检查点抑制剂”的联合方案，可激活针对特定肿瘤抗原表位的T细胞，并增强抗肿瘤免疫反应。近期，行业内针对肿瘤疫苗的商业合作持续增加。例如，BioNTech以12.5亿美元全股票交易收购CureVac，将一系列处于临床阶段的mRNA肿瘤免疫治疗疫苗纳入研发管线。这一交易进一步推动了肿瘤疫苗及联合疗法的研发关注度。[1]
肿瘤疫苗能够特异性扩增抗肿瘤T细胞。但在临床研究中，单独使用肿瘤疫苗仍可能受到肿瘤微环境的抑制。肿瘤疫苗的主要作用类似于“踩油门”。疫苗向免疫系统呈递特定抗原，诱导并扩增肿瘤特异性细胞毒性T细胞。当这些T细胞进入肿瘤组织后，肿瘤细胞可能表达PD-L1等免疫检查点配体。这些配体可抑制T细胞活性，并促使T细胞进入耗竭状态。[2]
图1 肿瘤疫苗联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的协同机制[3]
因此，肿瘤疫苗联合免疫检查点抑制剂形成了相互补充的作用机制。肿瘤疫苗负责扩增肿瘤抗原特异性T细胞，改善免疫细胞数量不足及靶点识别能力有限的问题。抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4抗体可缓解肿瘤微环境中的免疫抑制，帮助恢复T细胞的抗肿瘤功能。该联合方案覆盖了外周免疫器官中的抗原激活，以及肿瘤微环境中的效应功能释放。[4]
治疗性肿瘤疫苗的临床前开发面临明显的种属特异性问题。肿瘤疫苗在人体内发挥作用，依赖人类主要组织相容性复合体，即HLA复合体，完成抗原呈递。传统野生型小鼠表达小鼠内源性MHC分子H-2，无法充分模拟人类HLA分子介导的抗原呈递过程。因此，这类模型难以直接评价针对特定人类HLA分子的肿瘤疫苗。
在临床研究和疫苗设计中，HLA-A2.1是具有代表性的人类Ⅰ类分子之一，可参与激活CD8⁺杀伤性T细胞。仅激活CD8⁺ T细胞通常不足以维持长期免疫反应。通过MHC Ⅱ类分子激活的CD4⁺辅助性T细胞，也参与抗肿瘤免疫记忆的维持。[5]
为支持肿瘤疫苗及联合用药的临床前评价，百奥赛图开发了两款HLAⅠ类与Ⅱ类双人源化小鼠模型：
两款模型均引入人源HLA-A2.1分子，并分别引入HLA-DRB11.1或HLA-DRB14.1分子，可用于研究CD8⁺ T细胞和CD4⁺ T细胞参与的抗原特异性免疫反应。
采用流式细胞术分析脾脏中白细胞亚群的组成。从野生型C57BL/6JNifdc 小鼠和纯合B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*1.1 人源化小鼠（8 周龄雄鼠，n=3）中分离脾细胞。（A）通过流式细胞术检测脾细胞中各类白细胞亚群的分布。（B）T细胞亚群频率分析。结果显示，B-HLA-A2.1/HLA-DRB11.1小鼠中T 细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及调节性T 细胞的比例与C57BL/6JNifdc 小鼠总体相似。然而，与野生型小鼠相比，B-HLA-A2.1/HLA-DRB11.1小鼠的CD8⁺ T 细胞比例较低，而CD4⁺ T 细胞比例较高。数据以平均值± SEM 表示。统计学分析采用双因素方差分析。*P< 0.05，**P < 0.01，***P< 0.0001。
抗小鼠 PD-1 抗体联合 NY-ESO-1 mRNA 疫苗在同系肿瘤模型中的抗肿瘤活性评估。（A）实验设计示意图。（B）抗小鼠 PD-1 抗体联合治疗性 mRNA 疫苗对 B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38 肿瘤生长的抑制作用。将 B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*1.1 人源化小鼠右侧背部皮下接种 5 × 105 个 B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38 肿瘤细胞。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时进行分组，并按照图 A 所示的剂量和给药方案，分别给予抗小鼠 PD-1 抗体、mRNA 疫苗或联合治疗。（C）肿瘤生长观察期间的小鼠体重变化。（D）B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38肿瘤细胞在不同小鼠的肿瘤生长曲线。结果显示，抗小鼠 PD-1 抗体与 mRNA 疫苗联合用药的肿瘤抑制效果优于各单药治疗组，表明 B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*1.1 人源化小鼠可作为一种强有力的临床前模型，用于体内评价抗 PD-1 抗体与 mRNA 疫苗联合治疗的疗效。数据以平均值 ± SEM 表示。
NY-ESO-1 mRNA 疫苗在同系肿瘤模型中的抗肿瘤活性评估。（A）实验设计示意图。（B） mRNA 疫苗治疗性给药的抗肿瘤效果。将 B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*1.1 人源化小鼠（n=6/组）随机分为 PBS、LNP 和 LNP-mRNA 三组。小鼠右侧背部皮下接种 1 × 106 个 B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38 肿瘤细胞。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 后，于第 0、7、14 和 21 天通过静脉注射分别给予 PBS、LNP或 mRNA 疫苗，共免疫 4 次。（C）肿瘤生长观察期间的小鼠体重变化。（D）B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38 肿瘤细胞在不同小鼠的肿瘤生长曲线。结果显示，与对照组相比，mRNA 疫苗显著抑制了肿瘤生长，并明显延长了小鼠的总体生存期，表明B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*1.1 人源化小鼠能够作为一种强有力的临床前模型，用于 mRNA 疫苗的体内药效评价和抗肿瘤研究。数据以平均值 ± SEM 表示。
采用流式细胞术分析脾脏中白细胞亚群的组成。从野生型 C57BL/6JNifdc 小鼠和纯合 B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*4.1 人源化小鼠（10 周龄雌鼠，n=3）中分离脾细胞。（A）通过流式细胞术检测脾细胞中各类白细胞亚群的分布。（B）T 细胞亚群频率分析。结果显示，B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*4.1小鼠中 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及调节性 T 细胞的比例与 C57BL/6JNifdc 小鼠总体相似。然而，与野生型小鼠相比，B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*4.1小鼠的 CD8⁺ T 细胞比例较低，而CD4⁺ T 细胞比例较高。数据以平均值 ± SEM 表示。统计学分析采用双因素方差分析。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.0001。
NY-ESO-1 mRNA 疫苗在同系肿瘤模型中的抗肿瘤活性评估。（A）实验设计示意图。（B）mRNA 疫苗治疗性给药的抗肿瘤效果。将 B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*4.1 人源化小鼠（n = 6/组）随机分为 PBS、LNP 和 LNP-mRNA 三组。随后，在小鼠右侧背部皮下接种 1×106 个 B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38 肿瘤细胞。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 后，于第 0、7、14 和 21 天通过静脉注射分别给予 PBS、LNP或 mRNA 疫苗，共免疫 4 次，给药间隔为 1 周。（C）肿瘤生长观察期间的小鼠体重变化。（D）B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38肿瘤细胞在不同小鼠的肿瘤生长曲线。结果显示，与对照组相比，mRNA 疫苗显著抑制了肿瘤生长，并明显延长了小鼠的总体生存期，表明，B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*4.1 人源化小鼠能够作为一种强有力的临床前模型，用于 mRNA 疫苗的体内药效评价和抗肿瘤研究。数据以平均值 ± SEM 表示。
随着肿瘤疫苗及免疫联合治疗管线持续发展，临床前模型需要同时支持人源抗原呈递、免疫细胞应答和体内药效评价。百奥赛图已建立HLA相关人源化小鼠模型库，并提供临床前评价服务，可支持mRNA疫苗、肿瘤新抗原疫苗及免疫检查点抑制剂联合方案的体内研究。
百奥赛图HLA相关人源化小鼠
参考文献
1. Burger L. BioNTech takes over CureVac in $1.25 billion all-stock deal among COVID rivals. (2025)
2. Banday AH, Manzoor MM, Nissar U, Jaleel S. From neoantigen discovery to immune-checkpoint synergy: Peptide cancer vaccines as precision tools for personalized cancer therapy. Scandinavian Journal of Immunology 2026;103(1):e70084.
3. Babiker R, Wali AF, El-Tatani M, Rabbani SA, Rangraze I, Satyam SM, Patni MA, El-Tatani Y. Comparative efficacy of immune checkpoint inhibitors and therapeutic vaccines in solid tumors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Vaccines 2025;13(4):423.
4. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541(7637):321-330.
5. Yewdell WJ. Confronting complexity: real-world immunodominance in antiviral CD8+ T cell responses. Immunity 2006;25(4):533-543.
