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随着Moderna与默沙东（MSD）联合开发的个性化mRNA疫苗Intismeran（mRNA-4157）在大型Ⅲ期临床试验（INTerpath-001）中达成主要与关键次要终点，肿瘤治疗性疫苗与免疫检查点抑制剂（ICI）联合方案的临床价值得到了确证 [1, 2]。 这一突破不仅验证了mRNA肿瘤疫苗路线的可行性，也意味着该领域正在从"探索阶段"进入"治疗阶段"。
对于快速增长的肿瘤疫苗研发管线而言，新的挑战正在出现：如何在临床前阶段高保真地评估候选疫苗的体内免疫原性、抗原递呈效率及抑瘤药效，并最终转化为临床获益？
构建能够真实复现人类MHC表位递呈、CD4⁺/CD8⁺ T细胞协同活化以及肿瘤微环境（TME）免疫调控的评价动物模型，已成为推进肿瘤疫苗成药的关键环节[2,3]。
与传统小分子或抗体药物不同，肿瘤疫苗在体内并没有常规意义上的“血药浓度（PK）”。评价mRNA肿瘤疫苗，关键在于还原“体内核酸表达-抗原呈递-T细胞克隆扩增”的复杂药效动力学（PD）过程,这一过程无法在体外细胞体系中复制，必须在活体动物的完整免疫网络中完成[2]。然而，传统野生型小鼠在肿瘤疫苗评价中存在不可调和的物种屏障：
传统小鼠遭遇“MHC盲区”：传统野生型小鼠表达鼠源MHC（H-2），无法识别和递呈按照人类HLA限制性表位设计的靶抗原肽。用野生型小鼠测试人类肿瘤疫苗，极易得出假阴性或无临床外推价值的错误数据[2,5]。
单人源化模型的“功能耗竭”风险：若仅单独引入HLA Ⅰ类分子（如HLA-A*02:01），模型仅能激活CD8⁺ 细胞毒性T细胞（CTL）。在缺乏CD4⁺ 辅助性T细胞（Th）通过HLA Ⅱ类分子介导的旁分泌支持下，CTL极易进入功能耗竭状态且无法建立长期免疫记忆[4]。
百奥赛图基于自主基因编辑技术开发的B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*1.1与B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*4.1双人源化小鼠模型，在完整表达人类Ⅰ类（HLA-A2.1）与Ⅱ类（HLA-DRB1）MHC分子的基础上，重建了“APC-MHC-TCR”的完整复合物识别链路。这使得小鼠免疫系统能够“看懂”人类疫苗抗原，真实还原人类T细胞的扩增动力学，为临床前的剂量筛选与免疫原性评估提供了不可替代的体载载体[2,4,5]。
在肿瘤疫苗的临床前评价与给药策略设计中，单药疗法往往难以克服复杂的肿瘤微环境（TME）免疫抑制，因此“联合治疗”成为了重要策略：
单药治疗的局限性：肿瘤疫苗的核心机制在于向机体呈递特异性抗原，诱导并扩增针对该靶点的T细胞克隆，解决肿瘤微环境中“效应细胞数量不足”的问题[2,3]。然而，当这些被激活的T细胞浸润至肿瘤组织后，肿瘤细胞会高表达PD-L1等检查点配体，与T细胞表面的PD-1结合，诱导T细胞发生免疫衰竭。因此，单独使用肿瘤疫苗往往会被微环境的“刹车机制”阻断，无法转化为持久的抑瘤疗效[3,6]。
机制互补与协同抑瘤：免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）能够特异性阻断PD-1/PD-L1通路，解除肿瘤微环境对T细胞的功能抑制，恢复其杀伤活性。肿瘤疫苗负责在外周免疫器官中特异性扩增抗肿瘤T细胞克隆，检查点抑制剂则负责在肿瘤微环境中阻断抑制性信号、恢复效应T细胞的杀伤活性[3,6]。
肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂的作用机制[7]
两者形成了完美的机制互补，能够有效打破肿瘤的免疫耐受，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。因此，在临床前评价体系中，必须建立能够敏感捕获“1+1>2”协同抑瘤效应的评价模型。
肿瘤疫苗与检查点抑制剂序贯给药有效克服免疫耐药并增强抑瘤效果[8]
为了在同系小鼠模型中真实预演“肿瘤疫苗 + 免疫检查点抑制剂”的微环境协同抑瘤效应，必须做到肿瘤微环境中的靶点精准匹配[3,5] ：
抗原呈递一致性：肿瘤细胞系需经HLA分子表达并呈递特定人类靶抗原（如NY-ESO-1、MAGE-A3、KRAS变表位等[2,5]。
免疫检查点配体表达：肿瘤细胞需表达PD-L1等检查点配体，用以评估检查点抑制剂解除TME免疫抑制的效果[3,6]。
结合百奥赛图构建的同系人源化肿瘤细胞系（如B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38），特异性T细胞可精准识别肿瘤表面的HLA-A2.1/hNY-ESO-1复合物，实现对“疫苗扩增T细胞克隆”与“检查点抑制剂恢复T细胞杀伤活性”协同抑瘤机制的系统评估 [3,6]。
在接种了B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38肿瘤细胞的B-HLA-A2.1/HLA-DRB1*1.1小鼠模型中，开展了NY-ESO-1 mRNA疫苗与抗PD-1抗体联合给药的体内抗肿瘤药效评价：
对照与单药组：PBS及单药组（仅mRNA疫苗或仅抗PD-1抗体）仅表现出部分抑瘤作用。
联合治疗组：LNP-mRNA疫苗联合抗PD-1抗体组展现出显著优于各单药组的强效抑瘤作用，肿瘤生长被高度抑制，且小鼠体重平稳，未出现明显毒副反应。
实验数据证明，该双人源化小鼠模型与配套人源化细胞系的组合，能够敏感捕获联合用药的PD动力学协同效果，为临床给药剂量及给药频次方案提供定量评估数据。
为满足全球药企对于不同人群单倍型覆盖及多元靶点的研发需求，百奥赛图打造了多维度HLA模型资源库：
参考文献
[1] Merck & Moderna Press Release (2026). Merck and Moderna Announce Positive Topline Results from Phase 3 INTerpath-001 Trial of Intismeran Autogene Plus KEYTRUDA® in Patients With Completely Resected High-Risk Melanoma. News Release, August 19, 2026.
[2] Sahin, U., & Türeci, Ö. (2018). Personalized vaccines for cancer immunotherapy.Science,359(6382),1355-1360.DOI: 10.1126/science.aar3719.
[3] Lin, M. J., et al. (2022). Cancer vaccines: the next frontier of cancer immunotherapy. Journal of Hematology & Oncology, 15(1), 39. DOI: 10.1186/s13045-022-01255-1.
[4] Alspach, E., et al. (2019). MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy. Nature, 574(7780), 696-701. DOI: 10.1038/s41586-019-1671-8.
[5] Thomas, S., et al. (2018). Human leukocyte antigen-A0201 transgenic mice as a model for evaluating HLA-A0201-restricted epitopes. Frontiers in Immunology, 9, 2983. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02983.
[6] Ribas, A., & Wolchok, J. D. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science, 359(6382), 1350-1355. DOI: 10.1126/science.aar4060.
[7] Babiker R, et al. (2025). Comparative efficacy of immune checkpoint inhibitors and therapeutic vaccines in solid tumors: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Vaccines, 13(4), 423. DOI: 10.3390/vaccines13040423.
[8] Khleif, S.N., & Gupta, S. (2025) Cancer vaccines as enablers of immunotherapy.Nature Immunology, 26(11):1877-1889. DOI: 10.1038/s41590-025-02308-2.
