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肾脏疾病已成为全球性公共卫生危机，目前全球约有8.5亿人患有慢性肾脏病，成年人患病率约为10%，每年导致约120万人死亡。按病程可分为急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD）两大综合征，二者共享高龄、糖尿病、高血压等危险因素，且流行病学研究表明互为风险因素[1-2]。
AKI后不完全修复可触发慢性炎症和纤维化，推动CKD进展；而CKD患者肾脏储备功能低下，更易发生AKI。这种双向转化机制涉及肾小管上皮细胞损伤后修复障碍、线粒体功能障碍、免疫代谢重编程等多条通路，至今仍未完全阐明，给疾病建模、早期诊断和靶向治疗带来了巨大挑战。
急性肾损伤（AKI）发展为慢性肾病（CKD）的机制[2]
AKI的常见诱导路径包括缺血再灌注（BIRI/UIRI）、肾毒性损伤（顺铂、庆大霉素、马兜铃酸、叶酸等）和脓毒症（LPS、CLP）三类，病理上以急性肾小管坏死和直接细胞毒性为主。
CKD的致病机制则涵盖更广泛的病理过程：间质纤维化（UUO、重度UIRI等）通过持续的炎症反应和胶原沉积导致肾单位逐渐丧失；残余肾疾病（5/6肾切除）通过肾单位丢失后的代偿性肥大和高压灌注加速硬化；高血压肾病（DOCA-salt、Ang II输注）通过血流动力学应激损伤微血管；肾小球疾病（阿霉素、狼疮、抗GBM）通过免疫复合物沉积引发炎症；多囊肾（Pcy、Pkd1 KO）通过上皮细胞增殖异常形成囊肿；糖尿病肾病（STZ、db/db）通过代谢异常导致肾小球高滤过和系膜扩张[3]。
物种差异和机制还原度不足，一直是传统小鼠模型难以跨越的鸿沟，极大制约了肾病药物的转化效率。百奥赛图自主研发多个高质量肾病靶点人源化模型与疾病小鼠模型，是肾病药物研发的优质药效评价工具。
基于此机制，百奥赛图开发了B-hIGHA1/hCD89 mice plus，用于IgA肾病药效评价。此外，上游通路配套模型包括：B-hTWEAK/hAPRIL mice、B-hBAFF/hBAFFR mice和B-hBCMA mice，分别覆盖APRIL、BAFF及BCMA靶点，共同构成完整的IgAN药物研发模型体系。
组织病理学分析
B-hIGHA1/hCD89 plus小鼠肾小球 IgA 沉积分析。
对野生型小鼠及 B-hIGHA1/hCD89 plus小鼠肾脏组织进行 IgA 免疫组化染色。相较于野生型小鼠，B-hIGHA1/hCD89 plus小鼠肾小球可见明显 IgA 沉积；且随小鼠月龄增加，肾小球 IgA 沉积物逐步蓄积。
体内药效
Telitacicept对B-hIGHA1/hCD89 plus小鼠中人IGHA1的抑制效率。
B-hIGHA1/hCD89 plus小鼠被随机分为两组（G1：n=3，10周龄，雌性；G2：n=5，10周龄，雌性）。每隔一天分别向小鼠体内注射一次Telitacicept（商业制剂）和PBS，共进行14次注射。（A）实验处理示意图。（B）在第-7、15和29天检测血清中的人类IGHA1蛋白表达水平。治疗组（G2）的IGHA1水平显著低于对照组（G1）。（C）肾组织免疫组化分析显示，对照组（G1）血管壁存在明显的IgA沉积，而治疗组（G2）未发现IgA沉积。数值以平均值±标准误表示，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
蛋白表达分析
通过流式细胞术分析野生型C57BL/6小鼠和纯合B-hBAFF/hBAFFR小鼠中BAFFR的特异性表达。
从野生型C57BL/6小鼠和纯合B-hBAFF/hBAFFR小鼠中采集脾脏、淋巴结和血液。使用抗小鼠BAFFR抗体和抗人BAFFR抗体进行流式细胞术分析蛋白质表达。小鼠BAFFR仅在野生型C57BL/6小鼠中可检测到；而人类BAFFR则仅在纯合B-hBAFF/hBAFFR小鼠中可检测到，而在野生型C57BL/6小鼠中无法检测到。
百奥赛图研发了B-hSGLT2 mice，助力糖尿病肾病药物研发，为靶向SGLT2药物提供临床前优质动物模型。
免疫组化（IHC）分析
纯合B-hSGLT2小鼠中SGLT2蛋白表达的IHC分析。
从野生型C57BL/6JNifdc小鼠和纯合B-hSGLT2小鼠中采集了多种组织裂解液，随后使用抗SGLT2抗体进行免疫组化分析。仅在纯合B-hSGLT2小鼠的肾组织中可检测到人SGLT2，而在野生型小鼠中未检出。比例尺为40倍。
体内药效
核酸药物对B-hSGLT2小鼠中人SGLT2的抑制效果。
将B-hSGLT2小鼠随机分为两组（n=2，6周龄，雄性）。分别向小鼠体内注射靶向人SGLT2的核酸药物（根据专利合成）和生理盐水（PBS）。小鼠于第37天被处死，收集肾脏组织，通过qRT-PCR检测人SGLT2 mRNA的表达水平。（A）实验处理示意图。（B）肾脏中人SGLT2 mRNA的表达情况。与对照组相比，治疗组（G2）中的人SGLT2表达显著降低。数值以平均值±标准误表示。统计学显著性采用t检验判断，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
多囊肾病（PKD）是一组以肾脏多发囊肿为主要特征的遗传性疾病，主要分为常染色体显性（ADPKD）和常染色体隐性（ARPKD）两种形式。ADPKD主要由PKD1或PKD2基因突变引起，编码的多囊蛋白1和2定位于肾小管上皮细胞的初级纤毛，参与调控Ca²⁺、cAMP等信号通路；ARPKD则由PKHD1或DZIP1L突变导致纤维囊蛋白或DZIP1L功能异常。当功能性多囊蛋白低于临界阈值时，肾小管上皮细胞增殖失控、极性丧失，远端肾单位和集合管形成充满液体的囊肿。囊肿不断增大压迫周围肾组织，伴随间质纤维化和炎症，最终导致肾功能进行性丧失，进展为终末期肾病。
为推进PKD药物研发进程，百奥赛图自主研发一系列靶点人源化小鼠模型，及其配套flox和Cre小鼠模型，更贴近疾病进程，是临床前药效优质模型工具。
组织病理学分析
在Tamoxifen给药后16周，动物被处死，其肝脏和肾脏经处理进行H&E组织病理学分析。
与对照组相比，诱导的实验鼠肝脏和肾脏均出现明显的病理改变：肝脏表现为广泛囊肿和显著的胆管增生，而肾脏则出现局灶性囊肿形成、肾小管扩张以及管内钙化沉淀。
注意：红色箭头：管状钙化；蓝色箭头：囊肿
FSGS是一组以局灶、节段性肾小球硬化为形态学特征的异质性疾病，其发病以足细胞损伤为核心。在遗传风险因素中，APOL1-G1/G2高风险变异是最重要的发现之一。这些变异主要见于非洲裔人群，是FSGS和高血压性肾病的主要遗传风险因素，可解释该人群高达70%的非糖尿病肾病。APOL1风险变异通过毒性功能获得（gain-of-function）机制，借助其孔形成能力引起离子通量异常，导致足细胞死亡；临床表型的触发还需叠加"二次打击"（如IFN-γ等炎症因子）。当足细胞丢失超过临界阈值（>20%）时，肾小球基底膜出现"未覆盖"裸区，进而通过壁层上皮细胞活化、球丛黏附等级联反应演变为节段性硬化。
FSGS的新兴治疗靶点及其作用机制[7]
APOL1靶向治疗的兴起标志着FSGS进入精准医学时代——通过基因检测识别单基因病因（目前已发现超过50个致病基因），再匹配对应靶向药物，为传统免疫抑制剂耐药的FSGS患者提供了全新选择。由于APOL1相关肾病研究长期缺乏理想模型，百奥赛图自主研发了B-hAPOL1-G1小鼠模型，该模型可为APOL1靶向药物的临床前评价提供可靠的实验数据。
体内药效
靶向APOL1的核酸药物在纯合B-hAPOL1-G1小鼠中的抑制效果。
将8周龄雌性B-hAPOL1-G1小鼠随机分为四组，分别给予人源APOL1靶向核酸药物Opemalirsen类似物和生理盐水（PBS）。核酸药物以PBS水溶液形式给药。最终剂量给药后，通过静脉注射IFN-γ/PBS进行刺激。刺激48小时后处死小鼠，比较第9天和第23天血清中APOL1蛋白的表达水平与给药前的水平。结果显示，Opemalirsen类似物治疗显著降低了APOL1的表达。干扰素刺激可升高APOL1-G1水平，而该药物在刺激条件下对APOL1-G1表达具有相似的抑制作用。数据以平均值±标准误表示。统计学显著性采用t检验判断，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
遗传性肾炎（主要为Alport综合征）是一种遗传异质性疾病，是由COL4A3/A4/A5基因突变引起的。突变导致肾小球基底膜GBM发生分层、增厚和屏障功能障碍，并引发足细胞损伤、炎症和脂毒性凋亡，临床表现为血尿、蛋白尿和进行性肾功能下降。
Alport综合征致病机制与在研基因治疗策略[8]
新兴治疗方向包括rAAV介导的COL4A3/A4/A5基因补充、ASO外显子跳跃、抗miRNA-21寡核苷酸、CRISPR/Cas9基因编辑等，旨在从源头纠正胶原网络缺陷。百奥赛图自主研发的B-Col4a5 R471X mice，助力COL4a5相关靶点肾病药物研发。
mRNA表达分析
通过RT-qPCR对野生型C57BL/6JNifdc小鼠和B-Col4a5*R471X小鼠中Col4a5基因表达进行特异性分析。
从野生型C57BL/6JNifdc小鼠（+/Y，雄性，7周龄，n=3）和纯合B-Col4a5*R471X小鼠（Mut/Y，雄性，7周龄，n=3）的肾脏中提取RNA。数据以均值±标准误表示。在野生型小鼠和纯合B-Col4a5*R471X小鼠中均可检测到小鼠Col4a5 mRNA，但其在纯合B-Col4a5*R471X小鼠中的表达水平显著降低。数据以均值±标准误表示，采用双因素方差分析，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
尿生化分析
通过RT-qPCR检测野生型C67BL/6JNifdc小鼠和B-Col4a5 R471X小鼠的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。
野生型C57BL/6JNifdc小鼠和纯合B-Col4a5*R471X小鼠（MutY，雄性，n=12）在6、9和12周龄时的尿白蛋白浓度（A）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR，B）。所有数据以平均值±标准误表示。统计比较采用双因素方差分析，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
组织病理学分析
B-Col4a5*R471X小鼠的H&E染色。
采集C57BL/6JNifdc小鼠和B-Col4a5*R471X小鼠（n=3，雄性，13周龄）的肾组织，并进行H&E染色分析。野生型小鼠肾脏组织结构正常，未见明显病理异常。B-Col4a5*R471X小鼠出现肾脏病变，表现为局灶性间质性炎症，伴有单核细胞浸润和早期间质纤维化，同时伴有肾小管上皮变性、管腔内钙盐沉积以及局灶性肾小管萎缩和扩张。
C3肾小球病（C3G）是一组超罕见的补体介导肾病，包含C3肾小球肾炎（C3GN）和致密物沉积病（DDD）两个亚型，肾活检免疫荧光以C3显性沉积为特征。其核心致病机制是补体替代途径失调：遗传变异（CFH、CFI、CD46、CFB、C3、CFHR1/5等）或获得性异常（如C3肾炎因子C3NeF——一种稳定C3转化酶的IgG自身抗体，约见于50%患者）导致液相C3转化酶（C3bBb）持续放大，C3b大量生成并在肾小球系膜、内皮下沉积；同时C5转化酶激活，C3a/C5a介导炎症，C5b-9膜攻击复合物引起足细胞损伤，最终导致系膜增生、炎症和细胞溶解。约50%患者于确诊后10年内进展至终末期肾病，肾移植后复发率高达30%–90%。
C3肾小球病中替代补体通路的失调[9]
百奥赛图B-hC3*R102G plus小鼠模型，可助力多种疾病临床前药物评价，包括IgA肾病、C3G以及年龄相关性黄斑变性。
组织病理学分析
在B-hC3*R102G plus小鼠中的组织病理学分析。
16周龄时，分离出野生型C57BL/6JNifdc小鼠（+/+）和纯合B-hC3*R102G plus小鼠（H/H，-/-）的肝脏和肾脏组织，并进行H&E染色分析（雄性与雌性，n=6）。雄性B-hC3*R102G plus小鼠（5/6）的肝脏显示有炎症细胞浸润。雄性（4/6）和雌性（5/6）B-hC3*R102G plus小鼠的肾脏出现肾小球基质增生。而野生型C57BL/6JNifdc小鼠未见明显异常。
红色箭头：炎症细胞浸润。蓝色箭头：肾小球基质增生。
在B-hC3*R102G plus小鼠中的组织病理学分析。
纯合B-hC3*R102G plus小鼠（H/H）在16周龄和26周龄时取肾组织，进行H&E染色和PAS染色分析。结果显示，B-hC3*R102G plus小鼠的肾脏存在肾小球细胞增殖、肾小管嗜碱性改变及扩张现象。与野生型小鼠相比，B-hC3*R102G plus小鼠PAS阳性染色增强，提示肾小球系膜基质扩张。而野生型C57BL/6JNifdc小鼠未见明显异常。
红色箭头：肾小球病变，蓝色箭头：肾小管病变。
参考文献
[1] Bao YW, Yuan Y, Chen JH, Lin WQ. Kidney disease models: tools to identify mechanisms and potential therapeutic targets. Zool Res. 2018;39(2):72-86. doi:10.24272/j.issn.2095-8137.2017.055
[2] Foresto-Neto O, Menezes-Silva L, Leite JA, Andrade-Silva M, Câmara NOS. Immunology of Kidney Disease. Annu Rev Immunol. 2024;42(1):207-233. doi:10.1146/annurev-immunol-090122-045843
[3]Liang J, Liu Y. Animal Models of Kidney Disease: Challenges and Perspectives. Kidney360. 2023;4(10):1479-1493. doi:10.34067/KID.0000000000000227
[4]Chee KC, Suceena A, Heather NR , et,al.The pathogenesis of IgA nephropathy and implications for treatment.Nat Rev Nephrol. 2025 Jan;21(1):9-23. doi: 10.1038/s41581-024-00885-3
[5]Na W, Chun Zh.Recent Advances in the Management of Diabetic Kidney Disease: Slowing Progression.Int. J. Mol. Sci.2024, 25(6), 3086
[6]Bergmann C,Guay M,Harris PC,et,al. Polycystic kidney disease. Nature Reviews Disease Primers,2018; 4(1), 50–. doi:10.1038/s41572-018-0047-y
[7]M de Cos，et，al.Novel Treatment Paradigms:Focal Segmental Glomerulosclerosis.Kidney Int Rep,(2023)8,30–35.
[8]Zhao Y,Zheng Q,Xie J.Explorationof Gene Therapy for Alport Syndrome.Biomedicines,2024,12,1159.
[9]Shikha W,Samir VP.C3 Glomerulopathy:Updateon Pathogenesis and Treatment.Kidney News.(2021)4,39-41.
