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在过去十年中，以Dupilumab为代表的抗体药物在特应性皮炎、哮喘等2型炎症治疗中占据重要地位，IL-4和IL-13信号通路也已得到充分验证。作为该通路下游的核心转录因子，STAT6正逐步成为新药研发的重要方向。
早期研究中，STAT6曾因缺乏较深的疏水性催化口袋，被认为属于开发难度较高的靶点。随着结构生物学、药物化学以及PROTAC技术的发展，靶向STAT6的研发路径正在加快推进。与传统抑制策略相比，PROTAC可通过诱导目标蛋白降解实现持续调控，也为STAT6相关药物开发带来新的可能性[1]。
从研发角度看，STAT6小分子或PROTAC药物不仅能够作用于IL-4/IL-13通路关键节点，还具备口服开发潜力，在给药便利性和临床转化方面受到持续关注。
STAT6是IL-4和IL-13信号通路的关键汇聚点，而这两条通路是驱动特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病等2型炎症的重要因素。
从分子机制来看，当IL-4或IL-13与细胞表面受体结合后，可激活相关JAK激酶并诱导其磷酸化。随后，STAT6通过SH2结构域被募集至受体复合体并发生磷酸化。被激活的STAT6形成同源二聚体后转入细胞核，结合特定DNA序列，启动与Th2细胞分化、IgE类别转换以及M2型巨噬细胞极化相关的靶基因表达。因此，STAT6是2型炎症信号传导中的关键细胞内节点，围绕其开展药物研发具有明确的机制基础[2-3]。
人STAT6功能[2]
基于明确的生物学机制和广阔的疾病应用前景，STAT6已成为全球药企和生物技术公司重点布局的研发方向之一。
Kymera Therapeutics开发的KT-621为口服STAT6 PROTAC降解剂。公开资料显示，该项目已进入临床IIb期。已有研究表明，KT-621可高效降解STAT6，并对其他STAT家族成员保持较高选择性。在特应性皮炎和哮喘等适应症方向上，该项目已展现出较高研发关注度。根据2025年12月公布的中重度特应性皮炎1b期临床数据，KT-621在生物标志物抑制和临床疗效方面表现出积极结果[4]。
KT-621在IL4/IL4RA人源化小鼠中的体内药效（来源：Kymera Therapeutics）[4]
赛诺菲围绕STAT6通路采取多路径布局。其与Recludix Pharma合作推进的REX-8756，是一款口服、高选择性的STAT6 SH2结构域可逆小分子抑制剂，目前处于临床I期阶段，主要用于炎症性疾病治疗。其与Nurix Therapeutics合作开发的NX-3911，则是一款高选择性口服STAT6 PROTAC降解剂，目前处于IND申报准备阶段。与此同时，吉利德也于2025年1月与LEO Pharma达成合作，推进口服STAT6小分子抑制剂在炎症性疾病中的开发。
国内方面，公开信息显示，凌科药业LNK009处于临床前阶段；先声药业、阿诺医药等企业也在推进STAT6相关PROTAC降解剂研发；璞诺智药已完成天使轮融资，加速STAT6项目布局。
部分在研STAT6药物列表
为了加速STAT6及上游IL-4/IL-13通路新药的临床转化，可靠的体内动物模型十分关键。百奥赛图自主研发的B-hIL4/hIL4RA双靶点人源化小鼠模型，可用于靶向该通路的生物药、小分子抑制剂及PROTAC降解剂的体内评价。
在评估新型PROTAC分子时，研究人员还可在同一模型中，将其与处于信号通路上游或下游的大分子药物进行直接体内药效对比，从而建立更统一的评价基准，提升研究结果的可比性和转化价值。
以下为基于B-hIL4/hIL4RA双靶点人源化小鼠模型开展的代表性体内药效评价案例。
B-hIL4/hIL4RA人源化小鼠按照体重进行分组，提前2小时注射Dupilumab。在第0小时，通过尾静脉静脉注射人源IL-4或小鼠IL-4，刺激4小时后，收集小鼠血浆样本进行细胞因子分析。分别为血浆小鼠TARC水平（A）血浆小鼠CCL2水平（B）。数据以Mean±SEM呈现，并采用单因素方差分析（One way ANOVA）进行分析；G2组与G1组、G3-6组相比，***p<0.001，****p<0.0001
将B-hIL4/hIL4RA小鼠按体重进行分组，并提前2小时接受Dupilumab注射。在第0小时，通过尾静脉静脉注射人IL-4。刺激4小时后，实验结束。分别为：血浆小鼠TARC水平（A），脾脏中STAT6平均荧光强度（MFI）的统计结果（B-E），以及脾脏中pSTAT6平均荧光强度（MFI）的统计结果（F-I）。数据以Mean±SEM表示，并采用单因素方差分析（One way ANOVA）进行分析；G2组与G1组、G3组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001, ****p<0.0001
此外，百奥赛图还建立了较完整的疾病造模体系，可用于2型炎症相关新药的药效评价，支持从机制到表型、再到治疗反应的多维度研究。目前，哮喘与特应性皮炎模型中已开展STAT6 PROTAC药物的临床前药效评价工作，并验证了相关药物在体内的疾病改善效果。
在B-hIL4/hIL4RA小鼠中使用OVA诱导哮喘模型。
分别为：BALF（支气管肺泡灌洗液）中CD45+细胞的数量（A）；BALF中嗜酸性粒细胞的数量（B）；嗜酸性粒细胞占CD45+细胞的比例（C）。结果显示，经过OVA致敏和激发后，与G1对照组相比，G2模型组小鼠的白细胞浸润显著增加，且其嗜酸性粒细胞含量显著升高，表明模型建立成功。在给予Dupilumab（内部合成）治疗后，CD45+细胞和嗜酸性粒细胞的数量较G2模型组显著降低。
与G2组相比，*P< 0.05，**P < 0.01，****P< 0.0001。
哮喘小鼠模型血清中IgE水平的检测。 在实验结束时采集血清，并使用ELISA检测OVA特异性IgE和总IgE水平。分别为：血清中OVA特异性IgE水平（A）；血清中总IgE水平（B）。结果显示，与G1对照组相比，G2模型组中OVA特异性IgE和总IgE的水平显著升高，表明造模成功。在给予Dupilumab（内部合成）治疗后，特异性IgE和总IgE水平较G2模型组显著降低。与G2组相比，**P < 0.01。
哮喘小鼠模型肺部的H&E染色分析。 分别为：黏液分泌（A）；血管和支气管周围炎症（B）。与G2组相比，* P < 0.05，*** P < 0.001，**** P < 0.0001。
在B-hIL4/hIL4R小鼠中使用HDM诱导哮喘模型。
分别为：BALF中CD45+细胞的数量（A）；BALF中嗜酸性粒细胞的数量（B）；嗜酸性粒细胞占CD45+细胞的比例（C）。结果显示，经过HDM致敏和激发后，与G1对照组相比，G2模型组小鼠的白细胞浸润显著增加，且其嗜酸性粒细胞含量显著升高，表明模型建立成功。在给予25 mg/kg Dupilumab（内部合成）后，CD45+细胞和嗜酸性粒细胞的数量较G2模型组显著降低。（D）在实验结束时采集血清，并使用ELISA法检测总IgE水平。结果显示，与G1对照组相比，G2模型组中总IgE的水平显著升高，表明造模成功。在给予Dupilumab（内部合成）药物后，总IgE水平较G2模型组显著降低。与G2组相比，* P< 0.05，** P < 0.01，**** P< 0.0001。
哮喘小鼠肺部的H&E染色分析。 与G1未治疗组相比，经HDM处理的G2模型动物表现出与哮喘相关的病理变化，这可以通过血管和支气管周围混合性的嗜酸性粒细胞浸润（A）以及部分支气管内的炎症细胞浸润（B）来证明。在给予Dupilumab（内部合成）后，mCD45+细胞和嗜酸性粒细胞的数量较G2模型组显著降低。与G2组相比，***P < 0.001。
Dupilumab（内部合成）显著改善了OXA诱导的B-hIL4/hIL4RA小鼠AD样症状。
分别为：治疗期间的体重（A）；治疗期间耳朵厚度的变化（B）；血清中小鼠总IgE水平（C）；耳朵组织病理学的嗜酸性粒细胞浸润评分（D）；治疗期间表皮厚度的变化（E）；组织学评分（F）。统计分析采用：双因素方差分析（Two-way ANOVA）（A、B）；单因素方差分析（One-way ANOVA）（C-F）。与OXA对照组相比，* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001。
在OXA诱导的B-hIL4/hIL4RA小鼠AD模型中进行人IL4的蛋白表达分析。 在第9、16和26天收集造模区域的耳部组织样本，进行匀浆，并使用ELISA进行分析。取组织匀浆的上清液用于检测，并将细胞因子水平根据每个样本的总蛋白浓度进行归一化处理。
STAT6不仅是2型炎症治疗的核心“开关”，其在肿瘤微环境M2巨噬细胞极化中的作用也使其在肿瘤免疫治疗中具备巨大潜力。随着全球研发管线的推进， B-hIL4/hIL4RA人源化小鼠不仅适用于抗体药的评估，同样适用于前沿的TPD药物，将加速更多STAT6靶向新药从实验室走向临床，为全球数亿患者带来新的曙光。
参考文献
[1] Pei D. Turning Off STAT6 with a Targeted Degrader. J Med Chem. 2025 Mar 13;68(5):5123-5124.
[2] Sharma M, Suratannon N, Leung D. Human germline gain-of-function in STAT6: from severe allergic disease to lymphoma and beyond. Trends in Immunology, 2024; 45,138-153.
[3] Oh CK, Geba GP, Molfino N. Investigational therapeutics targeting the IL-4/IL-13/STAT-6 pathway for the treatment of asthma. Eur Respir Rev. 2010 Mar;19(115):46-54.
[4]https://investors.kymeratx.com/static-files/14265265-2ae6-4d80-b3a2-4a85d51e8f8d
