您可能也喜欢
在肿瘤学和自身免疫性疾病药物研发中，研究者逐渐认识到，单一靶向某类细胞，通常难以获得理想的治疗效果。
尤其在自身免疫性疾病中，免疫失衡并非由单一细胞驱动，而是由多种免疫细胞组成的复杂网络共同维持。其中，B细胞与T细胞之间的动态互作，被认为是疾病持续进展的重要病理基础。
长期以来，B细胞常被视为“抗体工厂”。其主要功能是分化为浆细胞并产生抗体。近年来研究表明，B细胞在自身免疫疾病中的作用远不止于此。在抗体依赖性机制中，B细胞可产生致病性自身抗体，形成免疫复合物，并激活补体级联反应。在抗体非依赖性机制中，B细胞能够分泌IL-6、TNF-α等促炎细胞因子，塑造局部炎症微环境。同时，B细胞还可作为抗原递呈细胞，将自身抗原递呈给CD4⁺ T细胞，促进T细胞活化、极化及记忆形成，进一步放大异常免疫应答。[1]
图1：自身免疫中 B 细胞的抗体依赖性、非依赖性及免疫调节功能【2】
T细胞与B细胞之间的深度协同和双向反馈，是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及多发性硬化症等慢性自身免疫性疾病持续进展的重要生物学基础。活化的B细胞可促进T细胞应答。辅助性T细胞则进一步支持生发中心反应、抗体亲和力成熟及浆细胞分化。这一相互促进的过程，可形成持续放大的致病性免疫循环。[3]
随着对B细胞作用机制的深入认识，B细胞靶向疗法正从传统的“细胞清除”，逐步迈向更精准的“免疫重塑”。早期以CD20或CD19单克隆抗体为代表的疗法，已验证B细胞清除在多种自身免疫性疾病中的应用价值。在此基础上，新一代治疗策略进一步扩展至BAFF/BLyS、CD40/CD40L和ICOS/ICOSL等关键共刺激通路。这些策略通过干预T-B细胞互作网络，对异常免疫反应进行更系统的调控。与此同时，BTK抑制剂等口服小分子药物，可通过阻断B细胞活化信号，进一步丰富自身免疫性疾病的干预路径。近年来，这一机制认知正逐步推动治疗范式升级。
以CD19 CAR-T为代表的细胞疗法，在难治性系统性红斑狼疮研究中展现出临床缓解潜力。这提示，通过深度重置异常免疫系统，可能成为自身免疫治疗的重要研究方向。药物研发策略也在同步变化。过去以CD20靶向抗体为代表的B细胞清除疗法，正逐步向多通路调控策略延伸。相关形式包括双特异性抗体、共刺激通路调节剂及细胞疗法等。整体趋势正从“单一靶点干预”，走向“多细胞、多通路协同调控”，以更全面地重建免疫稳态。
治疗策略的变化，也对临床前药效评价体系提出了更高要求。传统动物模型通常依赖单一免疫细胞指标或简单炎症终点，难以充分反映人类复杂的免疫微环境。对于涉及T-B细胞互作、抗原特异性免疫应答及自身免疫炎症级联放大的候选药物，需要能够模拟人类免疫网络动态的临床前模型。这类模型有助于开展更精准的药效评价及转化研究。
总体来看，自身免疫治疗正在从“靶向B细胞”走向“重塑免疫网络”。其核心目标也由清除单一病理细胞，逐步演进为恢复整体免疫稳态和长期免疫平衡。
为准确评估针对复杂免疫机制的治疗策略，百奥赛图建立了一系列动物模型。这些模型可用于模拟T-B细胞相互作用及免疫失调过程，并支持候选药物的药效验证与免疫安全性评价。
B-hCD40/hCD40L小鼠（n=5）在第1天腹腔注射免疫100 μg KLH，并使用抗CD40L（客户提供）或bleselumab（抗CD40，内部合成）进行治疗。在第7天和第14天采集血液，ELISA检测KLH特异性原IgG抗体和KLH特异性IgM抗体。(A) B-hCD40/CD40L小鼠的体重稳步增加。(B, C) 免疫后小鼠KLH特异性IgG和IgM的浓度显著升高。但与对照组相比，使用抗CD40L抗体或bleselumab治疗组的KLH特异性原IgG和IgM浓度显著降低，这表明B-hCD40/hCD40L小鼠为抗CD40和抗CD40L抗体的体内评估提供了强有力的临床前模型。
（A–C）不同时间点的血清KLH-IgG水平；（D–F）不同时间点的血清KLH-IgM水平。数据以mean±SEM表示，采用单因素方差分析或t检验进行统计分析；G2 vs. G1、G3；G3 vs. G4（*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001）。
KLH诱导的TDAR模型中血液中各类免疫细胞数量及比例的变化。（A–D）第2天或第14天血液中各类免疫细胞的数量；（E–G）第2天或第14天血液中各类免疫细胞的比例。数据以mean±SEM表示，采用单因素方差分析或t检验进行统计分析；G2 vs. G1、G3；G3 vs. G4（*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，****P<0.0001）。
在第0天，给小鼠颈部和臀部皮下注射（s.c.）MOG1-125乳剂。在MOG免疫后2小时和24小时腹腔注射（i.p.）百日咳毒素（PTX）（G2, G3）。对照组（G2）和Glofitamab治疗组（G3）每周给药一次（QW）。每隔一天记录一次（A）体重和（B）临床评分。数据以mean ± SEM表示。
Glofitamab对EAE模型中炎症细胞浸润和脱髓鞘的影响。第28天，取出B-hCD3EDG/hCD20小鼠的脊髓，并进行H&E（A）LFB（B）染色。有代表性的部分如图所示。对脊髓的炎症细胞浸润和脱髓鞘进行评分（C & D）。数值以mean ± SEM表示，与G2组相比，**** P<0.0001。
Glofitamab对MOG1-125诱导的EAE中T、B细胞水平的影响。在第0、14、21天采血，终点为28天。使用流式细胞术检测T、B细胞的水平。数值以mean ± SEM表示。采用两因素方差分析及Dunnett检验 。n=5-10，与G2组相比，*P<0.05, P<0.01，***P<0.001, ****P<0.0001。
在终点第28天采集脾脏、脑和脊髓。使用流式细胞术检测T、B细胞的水平。数值以mean ± SEM表示 。采用两因素方差分析及Dunnett检验。n=5-10，与G2组相比，*P<0.05, P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001。
(A)血液中B细胞的数量。(B) B细胞占CD45+细胞的比例。(C)第30天血清抗dsDNA水平。(D)第50天血清抗dsDNA水平。数据以mean ± SEM表示，并使用单因素方差分析进行统计学分析；G2组 vs G1组，G3-4组（*P<0.05, P<0.01, ****P<0.0001）。
(A)体重。(B) 临床评分。(C)发病率。(D)流式细胞术-血液样本。(E)流式细胞术-脾脏样本；采用双因素或单因素方差分析；* P< 0.05, P< 0.01, *** P< 0.001, **** P< 0.0001。
(A)mCD45+细胞计数。(B)嗜酸性粒细胞计数。(C)mCD45+细胞中的嗜酸性粒细胞。(D)小鼠总IgE。(E)炎症细胞。(F)黏液。(G)总评分。采用单因素方差分析；* P< 0.05, P< 0.01, *** P< 0.001, **** P< 0.0001 。
(A)mCD45+细胞计数。(B)B细胞计数。(C)T细胞计数 。(D)mCD45+细胞中的B细胞。(E)mCD45+细胞中的T细胞。采用单因素方差分析；* P< 0.05, P< 0.01, *** P< 0.001, **** P< 0.0001。
(A)小鼠IFN-γ。(B)小鼠IL-4。(C)小鼠IL-5。(D)小鼠IL-13。(E)小鼠TNF-α。(F)小鼠TARC。采用单因素方差分析；* P< 0.05, P< 0.01, *** P< 0.001, **** P< 0.0001。
文献参考
Wang R, Lan C, Benlagha K, Camara NOS, Miller H, Kubo M, Heegaard S, Lee P,Yang L, Forsman H, Li X, Zhai Z, Liu C. The interaction of innate immune and adaptive immune system. MedComm (2020). 2024 Sep 15;5(10):e714. doi:10.1002/mco2.714. PMID: 39286776; PMCID: PMC11401974.
Abeles I, Palma C, Meednu N, Payne AS, Looney RJ, Anolik JH. B Cell-Directed Therapy in Autoimmunity. Annu Rev Immunol. 2024 Jun;42(1):103-126. doi: 10.1146/annurev-immunol-083122-044829. Epub 2024 Jun 14. PMID: 38011889.
Qi J, Liu C, Bai Z, Li X, Yao G. T follicular helper cells and T follicular regulatory cells in autoimmune diseases. Front Immunol. 2023 Apr 28;14:1178792.doi: 10.3389/fimmu.2023.1178792. PMID: 37187757; PMCID: PMC10175690.
