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2026年，T细胞结合器（T-cell Engager，TCE）持续升温。
仅在6月，德琪医药与剂泰科技便先后完成两项TCE海外授权交易，合计潜在总金额超过25亿美元。
与此同时，TCE研发正进入新的转型阶段。在血液瘤领域，TCE正在向一线治疗推进。在实体瘤领域，多元靶点、条件激活和多特异性设计成为重要方向。随着疗效持续提升，如何控制细胞因子释放综合征等免疫相关毒性，已经成为TCE临床开发必须解决的关键问题。
2026年6月，德琪医药将临床前CDH6×CD3双特异性TCE项目ATG-106的大中华区外全球权益授权给K2 Therapeutics。根据交易安排，德琪医药将获得2000万美元首付款及近期付款，并有资格获得最高9.605亿美元的里程碑付款。同期，剂泰科技将三特异性TCE项目MTS-128的全球权益授权给由Deerfield支持成立的Boulevard Bio。剂泰科技将获得2000万美元首付款，并有资格获得最高16亿美元的潜在里程碑付款。
两项交易反映出，具备差异化靶点和分子设计的TCE项目，正持续受到全球市场关注。
2026年ASCO年会显示，TCE正在从血液瘤向实体瘤和更多靶点方向拓展。在血液瘤领域，以Teclistamab联合Daratumumab为代表的无化疗方案，在初治多发性骨髓瘤患者中实现100%极好部分缓解及MRD阴转。研究中未观察到3级及以上细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征，展现出向一线治疗拓展的潜力。
在实体瘤领域，TCE也取得多项进展。IMA401可识别胞内抗原MAGE-A4/8，并在难治性头颈癌研究中展现出治疗潜力。针对前列腺癌的Pasritamig已经进入Ⅲ期临床研究。此外，DLL3、EpCAM等新兴靶点也成为TCE研发的重要方向。新一代T细胞结合器正在通过更精准的靶点识别和更合理的毒性管理，为晚期肿瘤治疗提供新的研发路径。
随着疗效不断提高，行业关注重点也在发生变化。当前，TCE研发正处于“疗效提升”与“毒性控制”并重的阶段。其分子结构也在持续演进，逐渐从单一的双特异性连接模式，向多靶点、共刺激和条件激活方向发展。
多特异性设计已经成为TCE的重要发展方向。部分TCE在分子中引入CD28、4-1BB等共刺激信号，形成“1＋1＋1”三特异性设计。这类结构可在肿瘤抗原和CD3结合之外，为T细胞提供额外的共刺激信号。
其研发目标包括：
• 增强T细胞持续激活能力
• 改善T细胞增殖和杀伤活性
• 缓解实体瘤微环境中的功能耗竭
• 延长抗肿瘤免疫反应
另一种策略是使药物同时识别两个肿瘤表面靶点。例如，强生研发的Ramantamig靶向BCMA、GPRC5D和CD3。AbbVie研发的ABBV-2001靶向BCMA、CD38和CD3。这类分子要求两个肿瘤抗原同时存在时，才能充分激活T细胞。该设计有助于提高肿瘤选择性，并降低单一抗原丢失导致的耐药风险。
部分多特异性TCE[1]
实体瘤治疗中的脱靶毒性，是T细胞结合器开发面临的重要挑战。部分肿瘤相关靶点也可能在正常组织中表达。当TCE在正常组织中激活T细胞时，可能引发非预期的免疫反应。因此，条件激活技术成为改善实体瘤TCE安全性的重要方向。此类前药型或掩蔽型TCE，在血液循环中保持失活或低活性状态。当分子进入肿瘤组织后，可在酸性微环境或蛋白酶富集环境中解除掩蔽，并恢复结合和激活能力。
其研发目标是：
• 减少外周组织中的免疫激活
• 降低靶向正常组织的风险
• 提高肿瘤组织中的有效活性
• 扩大药物治疗窗口
此外，不少药企也在通过优化CD3结合亲和力、调整分子构型和改变给药策略，降低炎症因子释放。这些方法旨在维持抗肿瘤活性的同时，进一步改善安全性。
尽管TCE展现出较强的抗肿瘤活性，细胞因子释放综合征仍是临床应用中的重要安全挑战。当TCE将体内T细胞与肿瘤细胞连接后，T细胞会被快速激活。这一过程可能引发免疫系统级联反应，并促使大量促炎性细胞因子释放入血。
常见细胞因子包括：
• 白细胞介素-6
• 干扰素-γ
• 肿瘤坏死因子-α
• 白细胞介素-2
TCE相关CRS通常发生在首次给药或阶梯加量的早期阶段。患者可能出现高热、低血压或缺氧等症状。严重情况下，可能影响多个器官系统。因此，临床上需要在给药早期进行密切监测，并根据实际情况进行相应干预。在分子设计层面，研发人员也开始降低CD3端结合亲和力，使T细胞激活过程更加温和和可控。TCE研发的核心目标，是在肿瘤杀伤能力和免疫相关毒性之间建立合理平衡。
CAR-T细胞或BiTE靶向肿瘤细胞，并诱导释放细胞因子，如IFN-γ或TNF-α[2]
要在临床前阶段寻找TCE药效和毒性之间的平衡，需要能够反映人类免疫反应的动物模型。目前，TCE常用评价模型主要包括：
• 靶点人源化小鼠模型
• CD3人源化小鼠模型
• 人PBMC重建小鼠模型
人PBMC重建模型可在免疫缺陷小鼠体内引入人源T细胞。该模型能够支持TCE介导的人源免疫细胞激活、抗肿瘤药效和细胞因子变化评价。但是，常规免疫缺陷小鼠在植入PBMC后，容易发生移植物抗宿主病。GvHD会缩短动物实验窗口，并干扰药效、安全性和组织病理学评价。
为改善传统PBMC人源化模型的局限，百奥赛图开发了B-NDG MHC I/II DKO mice plus模型。该模型可显著降低GvHD发生率，并维持稳定的人源CD4⁺和CD8⁺ T细胞重建。延长的实验窗口可支持：
• TCE长期抗肿瘤药效评价
• 重复给药研究
• 人源T细胞激活分析
• 血清细胞因子检测
• CRS样反应评价
• 主要器官耐受性评价
在同一模型中同时观察药效、细胞因子和组织变化，有助于分析TCE候选分子的有效剂量和毒性剂量。
在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中的肿瘤生长、体重变化及终点肿瘤重量。在雌性B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠植入PBMC（1×10^7），8天后皮下接种22Rv1肿瘤细胞（5×10^6）。当肿瘤体积达到80–120mm³时，将小鼠随机分组，腹腔注射PBS或AMG509类似物（0.01或0.1mg/kg），每周给药一次，共给药三次（n=6）。0.1mg/kg的AMG509类似物显著抑制了肿瘤的生长并降低了终点肿瘤重量，而0.01mg/kg剂量则未显示出明显的抗肿瘤活性。在0.1mg/kg剂量下未观察到明显的体重相关毒性。数据以Mean±SEM表示。通过单因素方差分析（one-way ANOVA）进行显著性检验。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001
在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中，对AMG509类似物给药后的血清进行细胞因子分析。分别给予PBS或AMG509类似物后，于给药4小时采集血清检测细胞因子水平。结果显示，0.1mg/kg AMG509类似物能够显著提高人源IL-2水平，提示T细胞被有效激活；与此同时，IFNγ、IL-10及TNFα等炎症相关细胞因子并未出现广泛升高。上述结果表明，在本研究给药条件下，该有效剂量未诱导明显的全身性CRS样细胞因子反应。数据以Mean±SEM表示。
在药效研究终点，采集22Rv1荷瘤huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠的肿瘤组织，并采用流式细胞术分析肿瘤浸润性人源淋巴细胞（TILs）。肿瘤组织中可检测到人源CD45⁺免疫细胞，其中CD3⁺ T细胞为主要人源免疫细胞群。给予0.1 mg/kg AMG509类似物后，肿瘤内T细胞总体浸润水平未见明显增加，但CD8⁺ T细胞中Ki-67⁺和TIM-3⁺细胞比例升高，同时CD69⁺和PD-1⁺ T细胞亚群比例亦有所增加。数据以Mean±SEM表示。统计学分析采用单因素方差分析（One-way ANOVA）。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。（图中仅展示部分数据）
在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中，对肝脏、脾脏和肺组织进行器官重量测定及H&E组织病理学分析。（A）器官重量。（B）代表性H&E染色图像。与PBS对照组相比，AMG509类似物处理组肝脏重量略有增加，而脾脏和肺脏重量未见明显治疗相关变化。 H&E染色结果显示，肝脏和肺组织中可见炎性细胞浸润（红色箭头所示）。值得注意的是，PBS对照组也观察到类似病理表现，提示上述变化主要与PBMC人源化模型本身的背景特征相关，而非AMG509类似物引起的器官毒性。数据以Mean ± SEM表示。统计学分析采用单因素方差分析（one-way ANOVA）。*P<0.05，**P<0.01，***P< 0.001。
在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中，对AMG509类似物进行CRS样耐受性评价。小鼠分别接受PBS或AMG509类似物单次静脉给药（0.1、1或10mg/kg，n=3），并于给药前后持续监测直肠温度变化。结果显示，10 mg/kg AMG509类似物在给药后6小时诱导小鼠直肠温度短暂下降，提示高剂量给药可引发CRS样反应。数据以mean± SEM表示。
在接种22Rv1肿瘤的huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus小鼠中单次给予AMG509类似物后的血清细胞因子表达分析。 小鼠经静脉注射给予PBS或AMG509类似物（0.1、1或10mg/kg），并于给药后2、6和24小时采集血清检测细胞因子水平。AMG509类似物可诱导急性细胞因子反应，表现为IFNγ、IL-2、IL-10和TNFα水平升高，主要见于1mg/kg和/或10mg/kg给药组。IL-2在给药早期迅速升高，并于24小时下降；而高剂量组IFNγ水平在24小时仍维持较高水平。数据以Mean±SEM表示。
随着TCE研发进入多靶点和条件激活阶段，药效与安全性评价需要更加系统。研究人员不仅需要观察肿瘤生长抑制，还需要同步分析人源T细胞激活、细胞因子变化和组织耐受性。传统PBMC人源化模型容易受到GvHD影响，实验窗口相对有限。huPBMC-B-NDG MHC I/II DKO mice plus模型可显著降低GvHD发生率，并维持稳定的人源CD4⁺和CD8⁺ T细胞重建。较长的实验窗口能够支持TCE长期药效、细胞因子和安全性评价。该模型可为下一代TCE候选分子的筛选、剂量优化和临床前评价提供实验支持。
参考文献
[1] https://www.nature.com/articles/d41573-026-00107-4
[2] Cosenza, M.; Sacchi, S.; Pozzi, S. Cytokine Release Syndrome Associated with T-Cell-Based Therapies for Hematological Malignancies: Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7652.
[3] Albayrak, G., Wan, P.KT., Fisher, K. et al. T cell engagers: expanding horizons in oncology and beyond. Br J Cancer 133, 1241–1249 (2025).
