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在药物研发加速推进的当下，提高临床转化率已成为制药企业与科研团队的核心关注点[1]。随着抗体类型不断增加、候选药物结构更趋复杂，传统小鼠模型在部分研究场景中已难以满足对精度与临床相关性的要求。
靶点人源化大鼠模型因其更接近人类生理特征、更大的取样量以及更贴近临床的药代与免疫表现，正逐渐成为研发早期的重要实验工具。
百奥赛图依托成熟的基因编辑技术，构建了覆盖药物代谢、免疫调控与神经科学研究的多类型靶点人源化大鼠模型，为从药物发现到临床前研究提供更高质量的数据支持。[2]
大鼠并非“小鼠的放大版”，其生理结构差异为药物研发提供更多实验空间和更高的可重复性。
取样更充足
大鼠体重与血容量约为小鼠的 10 倍，可实现更频密的纵向血液与组织取样，有利于获得高质量的 PK/PD 数据。
免疫系统更复杂
在补体系统、慢性炎症与免疫疾病研究中，大鼠可提供更贴近人类的反应特征。[1]
神经与行为学研究优势明显
大鼠具备更丰富的学习与行为模式，更大的脑容量也利于精细神经操作。[3]
更适合外科操作与植入研究
适用于药物递送系统、基因治疗、代谢与神经疾病等复杂实验。[3]
百奥赛图的人源化大鼠模型覆盖了多个关键靶点，可支持跨阶段的系统性研究，为药物开发提供更具临床预测性的模型体系。
血脑屏障（BBB）在保护中枢神经系统的同时，也限制了多数大分子药物进入大脑。TFR1（铁转运蛋白受体1）作为高表达于脑微血管内皮细胞的关键受体，可通过受体介导跨膜转运实现药物递送。
B-hTFR1 大鼠搭载人源 TFR1 基因，能够真实再现人类 TFR1 的组织分布与结合特性，可用于：
脑靶向药物递送效率评估
脑暴露与药代行为研究
RMT（受体介导转运）机制验证
➤ B-hTFR1大鼠的TFR1蛋白表达分析
通过Western blot分析野生型SD大鼠和纯合B-hTFR1大鼠中TFR1蛋白的表达。从野生型SD大鼠（+/+）和纯合B-hTFR1大鼠（H/H）中收集多种组织，使用抗TFR1抗体（Abcam, ab214039）进行WB分析。取40μg总蛋白用于加样。GAPDH作为内参。结果显示，人源TFR1仅在纯合B-hTFR1大鼠的胃、脑、结肠和骨骼肌中可检测到。M为分子量标记。
➤ B-hTFR1大鼠的TFR1 mRNA表达分析
通过RT-qPCR分析野生型SD大鼠与B-hTFR1大鼠中TFR1 mRNA的品系特异性表达。所有大鼠均经PBS灌流后处死。从野生型SD大鼠（+/+）和纯合B-hTFR1大鼠（H/H）（n=3，5周龄，雄性）的脑组织中提取RNA，经反转录合成cDNA后，使用TFR1引物进行PCR扩增。结果显示，纯合B-hTFR1大鼠脑组织中TFR1的表达水平与野生型SD大鼠接近。
FcRn 是调控 IgG 抗体体内循环时间的核心受体。由于鼠源 FcRn 与人源 IgG 的亲和力存在差异，传统大鼠难以准确预测人体药代行为。
B-hFcRn 大鼠通过精准敲入人源 FcRn 基因，可真实还原人类 FcRn–IgG 的结合特征，适用于：
半衰期延长策略验证
IgG 与 Fc 修饰研究
高分辨率 PK 曲线绘制
抗体筛选与工程优化
➤ B-hFcRn大鼠的蛋白表达分析
纯合B-hFcRn大鼠中FcRn蛋白的WB分析。从野生型SD大鼠（+/+）和纯合B-hFcRn大鼠（H/H）收集多种组织裂解液，并使用种属特异性抗鼠FcRn抗体和抗人FcRn抗体进行WB分析。取40μg总蛋白用于加样。结果显示，鼠源FcRn仅在野生型SD大鼠中可检测到；人源FcRn则仅在纯合B-hFcRn大鼠的肝脏、肾脏和脾脏中可检测到。
➤ 抗体药物在B-hFcRn大鼠中的血清半衰期
Bevacizumab在B-hFcRn大鼠中的PK研究。野生型SD大鼠和B-hFcRn大鼠通过静脉注射Bevacizumab（商业化），并收集血清进行PK分析（n=6）。A. 血液采样时间设计，B. PK曲线，C. PK参数。数据以均值±SEM 表示。B-hFcRn大鼠模型可预测IgG抗体在人体中FcRn介导的PK及药效。
补体系统失衡与系统性红斑狼疮（SLE）、IgA肾病、黄斑病等疾病密切相关。C3 是补体级联反应的核心节点。
B-hC3*R102G 大鼠搭载人源 C3 基因并引入 R102G 突变，可模拟人类 C3F 变体的结构与功能差异，适用于：
补体活化机制研究
炎症调控药物评价
免疫疾病机制解析
➤ B-hC3*R102G大鼠的蛋白表达分析
通过ELISA分析野生型SD大鼠与B-hC3*R102G大鼠的品系特异性人源C3表达。从野生型SD大鼠（+/+）（雄性、雌性，n=3，10周龄）和B-hC3*R102G大鼠（H/H）（雄性、雌性，n=2-3，10周龄）收集血清。使用ELISA分析鼠源C3表达水平（Abcam, ab157731），使用ELISA分析人源C3表达水平（Abcam, ab108823）。结果显示，鼠源C3仅在野生型SD大鼠中可检测到，而在B-hC3*R102G大鼠中未检测到；人源C3仅在B-hC3*R102G大鼠中可检测到，在野生型SD大鼠中未检测到。
➤ B-hC3*R102G大鼠的mRNA表达分析
通过RT-qPCR分析野生型SD大鼠与纯合B-hC3*R102G大鼠的C3 mRNA表达。从野生型SD大鼠（+/+）和纯合B-hC3*R102G大鼠（H/H）（雄性和雌性，n=2-3）的脑、肝、肾和眼组织中提取RNA。经反转录合成cDNA后，使用鼠源或人源C3引物进行RT-qPCR分析。
百奥赛图的靶点人源化大鼠模型（部分展示）
参考文献：
1. Vanmeerbeek I, Naulaerts S, Garg AD. Reverse translation: the key to increasing the clinical success of immunotherapy? Genes and Immunity 2023;24:217-219.
2. Robarge JD, Budge KM, Her L, Patterson AM, Brown-Augsburger P. Rat as a predictive model for human clearance and bioavailability of monoclonal antibodies. Antibodies 2025;14(1):2.
3. Zhang KK, Matin R, Gorodetsky C, Ibrahim GM, Gouvenia FV. Systematic review of rodent studies of deep brain stimulation for the treatment of neurological, developmental and neuropsychiatric disorders. Translational Psychiatry 2024;14:186.
