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抗肥胖治疗的竞争重点，正从“减了多少”转向“减掉了什么”。相同的体重降幅，可能对应不同的脂肪和瘦体重变化。如何优先减少内脏脂肪和肝脏脂肪，同时尽可能保留骨骼肌，正在成为下一代抗肥胖药物的重要评价维度[1]。在这一趋势下，ALK7、GDF8、ACVR2A和ACVR2B等靶点受到关注。它们分别参与脂肪储存、脂解、肌肉生长和能量稳态调控，并与GLP-1R、GIPR和GCGR等能量代谢受体形成互补。
2026年第86届美国糖尿病协会科学年会公布的数据显示，GLP-1R/GCGR双受体激动剂Survodutide在SYNCHRONIZE-1 III期研究中实现最高16.6%的平均体重下降。MRI亚组分析显示，内脏脂肪最高减少34.0%，肝脏脂肪最高减少63.1%。在最高剂量组中，瘦体重变化占总体组织变化的比例不超过10.8%，提示体重下降主要由脂肪减少驱动[2]。
与此同时，针对ALK7的RNA干扰疗法开始进入人体临床验证。ARO-ALK7是首个在临床研究中实现脂肪细胞表达基因沉默的RNAi候选药物。2026年1月公布的早期数据表明，200 mg剂量组在第8周的脂肪组织ALK7 mRNA平均降低88%，最高降低94%。单次给药后，第8周经安慰剂校正的平均内脏脂肪降幅为14.1%[3]。相关研究仍处于I/IIa期，疗效与安全性有待更大规模和更长期研究确认。
从提高减重幅度，到优化脂肪分布，再到减少瘦体重损失，抗肥胖药物正在进入体成分重塑阶段。
传统减重研究常以体重变化百分比作为核心指标。但体重无法区分脂肪、骨骼肌、水分和其他组织的变化。
同样减重10%，可能对应不同结果：
第一种情况，体重下降主要来自脂肪减少。
第二种情况，脂肪和瘦体重同时明显下降。
第三种情况，内脏脂肪和肝脏脂肪显著减少，但皮下脂肪变化相对有限。
骨骼肌不仅影响运动能力，也是葡萄糖利用、能量代谢和胰岛素敏感性的重要参与者。对于老年人、肌少症高风险人群和基础体能较弱的人群，过度损失瘦体重可能增加衰弱、跌倒和功能减退风险[1]。因此，抗肥胖治疗正在形成三个相互关联的目标：
这一变化推动治疗策略从单一食欲抑制，逐步升级为“摄入控制、能量消耗、脂肪调节和瘦体重保护”的多机制协同。
ALK7又称ACVR1C，是TGF-β超家族中的I型丝氨酸/苏氨酸激酶受体。与主要作用于中枢食欲调节的GLP-1受体不同，ALK7主要在脂肪组织中表达。ALK7可接受Activin B、Activin E和GDF3等配体信号，并参与脂肪细胞的脂肪储存、脂解反应和能量稳态调控[4-5]。
ALK7受到关注，主要有四个原因。
1、组织定位相对集中
ALK7在脂肪组织中的表达较为突出。与广泛阻断多个Activin配体或ActRII受体相比，直接降低脂肪细胞ALK7表达，可能形成更明确的组织选择性。
2、获得人类遗传学支持
INHBE–Activin E–ALK7轴与脂肪分布、内脏脂肪积累和代谢风险相关。相关人类遗传学研究为该通路的药物开发提供了依据。
3、位于脂肪细胞代谢节点
ALK7并非主要依赖抑制食欲推动减重，而是直接参与脂肪细胞对营养过剩和儿茶酚胺信号的响应。
4、适合RNA干扰策略
随着脂肪组织靶向递送技术取得临床概念验证，ALK7可以通过siRNA实现较深且持续的表达抑制。ARO-ALK7的早期人体数据进一步验证了这一技术路径[3]。
需要注意的是，ALK7药物仍处于临床研究阶段。现有结果主要来自小样本早期试验，尚不能替代后续随机对照研究。
当前减脂保肌药物研发主要围绕两类生物学系统展开。
第一类是GLP-1R、GIPR和GCGR受体系统。该系统主要调控食欲、血糖、胃排空和能量消耗。GLP-1/GIP、GLP-1/GCGR及GLP-1/GIP/GCGR多受体激动剂，正在持续提高减重幅度。
第二类是Myostatin/Activin–ActRII–ActRI系统。该系统从配体、II型受体和I型受体多个层级，调节骨骼肌生长、脂肪储存和组织代谢。
图1. 靶点家族与受体网络示意图[10]
GDF8又称Myostatin，主要由骨骼肌产生，是经典的肌肉生长负调控因子[8]。GDF8最初以无活性的Promyostatin形式合成。经过蛋白酶加工后形成潜伏型Myostatin，再由BMP1/Tolloid家族蛋白酶切割，释放具有生物活性的成熟Myostatin[7]。成熟Myostatin、Activin A及其他相关配体，可与ActRIIA或ActRIIB结合。配体结合后，II型受体进一步招募ALK4、ALK5或ALK7等I型受体，并通过丝氨酸/苏氨酸激酶活性完成受体磷酸化[9,12]。激活的I型受体随后磷酸化SMAD2和SMAD3。SMAD2/3与SMAD4形成复合物并进入细胞核，调节与肌肉生长、蛋白合成、脂肪代谢、炎症和纤维化相关的基因表达。除经典SMAD通路外，Activin/Myostatin信号还可影响MAPK、PI3K/AKT和Wnt/β-catenin等非经典信号网络[11]。
对骨骼肌的影响
Myostatin–ActRII–SMAD2/3信号持续激活，可限制肌细胞生长并抑制蛋白合成。阻断Myostatin、相关Activin配体或ActRII受体，有望解除肌肉生长抑制，从而增加或保留瘦体重。2026年发表的一项随机II期研究显示，Bimagrumab与司美格鲁肽联合可进一步降低体重。Bimagrumab是一种靶向Activin II型受体的研究性抗体，其联合方案同时涉及脂肪减少和瘦体重变化，但仍需结合安全性、耐受性和长期临床结局综合评估[14]。
对脂肪组织的影响
INHBE编码Activin E，并主要在肝脏表达。Activin E可通过ALK7参与脂肪细胞代谢调控。INHBE–ALK7轴与脂肪储存、脂解、脂肪细胞肥大和内脏脂肪积累相关。针对INHBE或ALK7的RNA干扰疗法，分别从肝源性配体和脂肪细胞受体两端调节该通路。ARO-INHBE旨在降低肝脏INHBE表达。ARO-ALK7则直接降低脂肪组织中的ALK7表达。两者均处于早期临床研究阶段[3]。
减脂保肌的组合逻辑
肠促胰素多受体激动剂负责降低能量摄入、调节血糖并推动体重下降。GDF8、Activin及ACVR2A/ACVR2B通路药物侧重解除肌肉生长抑制，减少瘦体重损失。INHBE–ALK7小核酸药物则聚焦脂肪组织，尝试改善脂肪利用和脂肪分布。三类机制形成互补，为体成分重塑提供了新的联合开发思路。
信号通路示意图[11]
截至2026年8月，减脂保肌和体成分重塑领域已形成三条主要研发路径。
路径一：GLP-1相关多受体激动剂
GLP-1R、GIPR和GCGR多受体激动剂通过协同调控食欲、血糖、胃排空和能量消耗，提高体重下降幅度。
代表性方向包括：
GLP-1/GIP双受体激动剂。
GLP-1/GCGR双受体激动剂。
GLP-1/GIP/GCGR三受体激动剂。
Survodutide的III期结果显示，体重下降之外，内脏脂肪、肝脏脂肪和瘦体重变化正成为新的差异化评价指标[2]。
路径二：Myostatin和ActRII通路干预
该路径主要通过抑制GDF8/Myostatin、Activin配体或ACVR2A/ACVR2B受体，解除肌肉生长抑制。相关药物既可单独用于改善体成分，也可与GLP-1类药物联合，以减少减重过程中的瘦体重损失。
路径三：INHBE和ALK7 RNA干扰疗法
INHBE和ALK7均位于Activin E相关代谢调控轴。
ARO-INHBE主要沉默肝脏INHBE表达。
ARO-ALK7主要沉默脂肪细胞ALK7表达。
ClinicalTrials.gov登记信息显示，ARO-ALK7的I/IIa期研究计划纳入138名肥胖且伴或不伴2型糖尿病的成年人，评估单次和多次给药，并探索与替尔泊肽联合使用。研究于2025年5月启动，当前仍处于临床开发阶段。
表1. 部分在研的减脂增肌药物及进展[15-16]
当评价终点从体重扩展到脂肪、瘦体重和代谢改善时，传统动物模型和单一体重指标已难以覆盖研发需求。
临床前研究需要同步评估：
百奥赛图已建立覆盖肥胖、糖尿病及MASLD/MASH等代谢疾病的动物模型体系。基于LF-TD-NMR等体成分分析技术，可同步检测脂肪量和瘦体重，并结合组织重量、组织学、qPCR和生化指标，为减脂保肌药物提供多维度药效评价。
在纯合B-hALK7 plus小鼠中评价核酸药物对人ALK7的抑制效率。将B-hALK7 plus小鼠（H/H）随机分为G1、G2组（雄性，6周龄，n=3/组）和G3、G4组（雌性，6周龄，n=3/组），分别给予靶向人ALK7的核酸药物（根据相关专利合成）或PBS。核酸药物以PBS水溶液的形式给药。第14天处死小鼠，采集脂肪组织，并通过qPCR检测人ALK7 mRNA的表达水平。（A）实验流程示意图；（B）脂肪组织中人ALK7 mRNA的表达水平。各组织及不同性别组中人ALK7 mRNA的表达量均以相应PBS对照组的平均值进行归一化。数据以平均值 ± SEM表示。
在高脂饮食诱导的B-hGDF8小鼠中开展体内药效研究。B-hGDF8小鼠经高脂饮食喂养12周以诱导肥胖。（A）给药后小鼠体重变化；（B）使用身体成分分析仪检测自第−1天起的瘦组织变化；（C）使用身体成分分析仪检测自第−1天起的脂肪组织变化。肌肉生长抑制素（Myostatin）单克隆阻断抗体可促进瘦组织增长；与司美格鲁肽联合使用时，可防止司美格鲁肽引起的瘦组织减少。数据以平均值 ± SEM表示。
注：相关数据经客户授权后公开。
在纯合B-hGDF8小鼠中评价靶向GDF8的核酸药物的抑制效率。将B-hGDF8小鼠随机分为两组（6周龄，n=3–4），分别给予靶向人GDF8的核酸药物（由客户提供）或生理盐水。核酸药物以生理盐水水溶液的形式给药。（A）实验流程示意图；（B）GDF8的蛋白表达水平。采用双因素方差分析（two-way ANOVA）进行显著性检验，*P<0.05。数据以平均值 ± SEM表示。
注：相关数据经客户授权后公开。
在纯合B-hACVR2A小鼠中评价核酸药物对人ACVR2A的抑制效率。将B-hACVR2A小鼠（H/H）随机分为两组（雌性，6周龄，n=3），分别给予靶向人ACVR2A的核酸药物或PBS。第21天处死小鼠，采集腹股沟皮下脂肪、性腺周围脂肪和股四头肌组织，并通过qPCR检测人ACVR2A mRNA的表达水平。（A）实验流程示意图；（B）各组织中人ACVR2A mRNA的表达量均以相应PBS组进行归一化。数据以平均值 ± SEM表示。采用双因素方差分析（two-way ANOVA）进行显著性检验，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
注：该siRNA由客户提供，可靶向脂肪和肌肉组织中的ACVR2A。相关数据经客户授权后公开。
在B-hACVR2A小鼠中评价LAE-102促进瘦体重增长的体内药效。B-hACVR2A小鼠每周接受一次LAE-102给药（数据由客户提供）。（A）给药后小鼠体重变化；（B–C）给药后瘦组织变化；（D）给药后脂肪组织变化。数据以平均值 ± SEM表示。
注：相关数据经客户授权后公开。
在纯合B-hACVR2B小鼠中评价核酸药物对人ACVR2B的抑制效率。将B-hACVR2B小鼠（H/H）随机分为两组（雄性，8周龄，n=3），分别给予靶向人ACVR2B的核酸药物或PBS。第14天处死小鼠，采集腹股沟皮下脂肪和股四头肌组织，并通过qPCR检测人ACVR2B mRNA的表达水平。（A）实验流程示意图；（B）各组织中人ACVR2B mRNA的表达量均以相应PBS组进行归一化。数据以平均值 ± SEM表示。采用双因素方差分析（two-way ANOVA）进行显著性检验，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
注：该siRNA由客户提供，可靶向脂肪和肌肉组织中的ACVR2B。相关数据经客户授权后公开。
参考文献
[1] Lundgren JR, et al. A systematic review of the effect of semaglutide on lean mass: insights from clinical trials.
[2] https://mp.weixin.qq.com/s/XFBkA78JvcIPITpWSmAIPA
[3] Arrowhead Pharmaceuticals. Interim Phase 1/2a clinical data for ARO-ALK7 and ARO-INHBE: adipose ALK7 mRNA knockdown and body-composition findings. January 6, 2026.
[4] Carlsson LMS, et al. ALK7 expression is specific for adipose tissue, reduced in obesity and correlates to factors implicated in metabolic disease. Biochem Biophys Res Commun. 2009.
[5] Guo T, et al. Adipocyte ALK7 links nutrient overload to catecholamine resistance in obesity. eLife. 2014.
[6] Ji L, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. N Engl J Med. 2025.
[7] Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity—A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.
[8] McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997.
[9] Lee SJ, et al. Regulation of muscle growth by multiple ligands signaling through activin type II receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005.
[10] Activin receptors in human cancer: Functions, mechanisms, and potential clinical applications.Biochem Pharmacol. 2024 Apr.
[11] Upton PD, Dunmore BJ, Li W, Morrell NW. An emerging class of new therapeutics targeting TGF, Activin, and BMP ligands in pulmonary arterial hypertension. Developmental Dynamics. 2023;252(3):327–342.
[12] Wrana JL, et al. Mechanism of activation of the TGF-beta receptor. Nature. 1994.
[13] Heymsfield SB, et al. Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021.
[14] Heymsfield SB, et al. Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2026.
[15] ADA 2026 Scientific Sessions. Obesity Medicine Highlights. Poster/ presentation data as summarized in the infographic
[16] Zucchi, J. (2026). ADA 2026 Obesity Medicine Highlights
