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10 月 28 日，荃信生物与罗氏制药宣布就其自主研发的长效自免双抗 QX031N 达成全球独家合作与许可协议，引发呼吸系统疾病创新疗法领域的广泛关注。
QX031N 注射液是一款同时靶向 TSLP 与 IL-33 的长效双抗。TSLP 和 IL-33 均属于“警报素”类蛋白，可在过敏原、病毒、污染物及机械刺激等因素诱导下释放，对哮喘与慢性阻塞性肺病（COPD）等疾病的发生和进展具有重要作用。QX031N 有望成为呼吸系统疾病治疗的新选择。
QX031N注射液
图片来自荃信生物官网
TSLP（Thymic Stromal Lymphopoietin）是免疫系统中重要的上游因子，由皮肤、呼吸道和肠道等上皮屏障产生，能够在过敏、炎症及部分肿瘤微环境中发挥调控作用 [1,3]。
外界刺激（过敏原、病毒、细菌、污染物、机械损伤等）会促使上皮细胞分泌 TSLP [3]。TSLP 与 TSLPR 结合后进一步招募 IL-7Rα，形成稳定的三元信号复合物并激活 JAK-STAT 等通路，从而驱动多类免疫细胞产生 2 型炎症相关因子 [2]。
TSLP的产生及信号转导[3]
TSLP 能针对多类免疫细胞，包括树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、ILC2、T 细胞和 B 细胞等 [3]。
TSLP作用于细胞示意图[3]
哮喘与过敏性皮炎：驱动 Th2 细胞因子（IL-5、IL-13）产生，引起气道高反应性
自身免疫疾病：在银屑病、类风湿关节炎中促进 IL-23/Th17 炎症
癌症：在不同微环境中呈现促进或抑制肿瘤的双重作用 [2]
IL-33 属于 IL-1 家族，于 2005 年被首次报道为 ST2 的配体 [4]，广泛分布于肺、胃、平滑肌及上皮组织。
组织损伤、感染等因素可触发 IL-33 释放。研究显示，线虫感染可诱导小鼠肺部上皮 II 型细胞显著表达 IL-33，进而引发嗜酸性粒细胞炎症 [5]。
IL-33 与 ST2 结合后可形成 IL-33/ST2/IL-1RAcP 复合物，激活 NF-κB 和 MAPK 通路，促进 IL-4、IL-5、IL-13 等 Th2 因子产生 [6]。
IL-33/ST2信号通路[6]
过敏性疾病：哮喘、特应性皮炎等典型 Th2 型疾病
自身免疫病：如 RA、SLE 中参与炎症浸润
心血管疾病：sST2 是心衰及心肌梗死的独立预后指标 [6]
寄生虫感染：驱动肺嗜酸性粒细胞增多 [5]
癌症：具有促进或抑制作用，依赖微环境 [6]
TSLP 与 IL-33 在免疫调控中存在显著协同：
共作用于 DC、ILC2
共激活 NF-κB、STAT 信号
共同放大 2 型炎症反应
最新研究（包括 Arrowhead Pharmaceuticals 发布的双 RNAi 靶向结果）进一步证明二者是 呼吸系统过敏性炎症（哮喘、COPD） 的关键驱动因素 [1]。
因此，TSLP/IL-33 双重阻断策略成为当前双抗开发的重要方向。
百奥赛图基于 RenMab® 技术平台和多年模型开发经验，构建了多种 人源化小鼠模型 与 哮喘/COPD 疾病模型，覆盖 TSLP、IL-33/ST2、IL-4/IL-13、IL-5 等关键通路，可用于体内药效、PK/PD、生物标志物、免疫浸润等多维评价。
以下为部分核心模型展示与实验数据。
对支气管肺泡灌洗液中免疫细胞的分析。
B-hIL33/hTSLP/hTSLPR 小鼠（n = 8）通过OVA诱发哮喘。将抗人 IL33 抗体（内部合成Itepekimab类似物）和抗人 TSLP 抗体（内部合成Tezepelumab类似物）腹腔注射到 B-hIL33/hTSLP/hTSLPR 小鼠体内。（A&B）抗人 IL33 抗体单药治疗组以及抗人 IL33 抗体和抗人 TSLP 抗体联合治疗组中支气管肺泡灌洗液中 CD45+细胞和嗜酸性粒细胞的数量与OVA/IL33/hTSLP 诱导的 PBS 治疗组相比显著减少。数据以平均值±标准误表示。显著性通过双向方差分析检验确定。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
对小鼠血清中总 IgE 的分析。
B-hIL33/hTSLP/hTSLPR 小鼠（n = 8）通过OVA诱发哮喘。将抗人 IL33 抗体（内部合成Itepekimab类似物）和抗人 TSLP 抗体（内部合成Tezepelumab类似物）腹腔注射到 B-hIL33/hTSLP/hTSLPR 小鼠体内。结果表明，接受抗人 IL33 抗体、抗人 TSLP 抗体或抗人 IL33 抗体和抗人 TSLP 抗体联合治疗组治疗的小鼠的总 IgE 水平与未治疗的小鼠相比显著降低。数值以平均值±标准误表示。显著性通过双向方差分析测试确定。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
B-hIL33/hTSLP/hTSLPR 哮喘小鼠模型H&E 染色。
实验终点收集肺组织，并通过 H&E 染色进行分析。结果显示，接受抗人 IL33 抗体治疗的小鼠组以及抗人 IL33 抗体和抗人 TSLP 抗体联合治疗组在肺组织的炎症浸润和黏液分泌方面均低于未治疗的小鼠组，这表明 B-hIL33/hTSLP/hTSLPR 小鼠为体内评估抗人 IL33 抗体和抗人 TSLP 抗体提供了强大的临床前模型。数据以平均值±标准误表示。显著性通过非配对 t 检验确定。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
支气管肺泡灌洗液中的免疫细胞进行分析。
B-hIL4/hIL4RA/hTSLP/hTSLPR plus小鼠构建 OVA 诱导的哮喘小鼠模型。抗人 IL4RA 抗体与抗人 TSLP 抗体联合腹腔注射。实验结束时收集支气管肺泡液（BALF），检测肺组织中的炎症细胞浸润情况。结果表明，建模组（G2）诱导产生的嗜酸性粒细胞的数量和频率显著高于未建模组（G1），而与建模组（G2）相比，治疗组（G4-G6）中嗜酸性粒细胞的数量和频率显著降低。数据以平均值±标准误表示。显著性通过单因素方差分析检验确定。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
注：该抗体由内部合成。
对小鼠血清中总 IgE 的分析。在研究终点收集血清，ELISA分析 IgE 水平。结果显示，治疗组（G4 - G6）的总 IgE 水平显著低于建模组（G2）。数值以平均值 ± 标准误表示。通过单因素方差分析（ANOVA）检验确定显著性。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
B-hIL4/hIL4RA/hTSLP/hTSLPR plus哮喘小鼠模型H&E 染色。
实验终点，收集肺组织，并通过 H&E 染色进行分析。结果显示，与未建模组（G1）相比，建模组（G2）的肺组织中炎症浸润和黏液分泌显著增加。治疗组（G5-6）的肺组织中炎症浸润和嗜酸性粒细胞数量显著减少。红色箭头：炎症细胞；红色三角形：黏液。数据以平均值±标准误表示。显著性通过单因素方差分析确定。*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
B-hIL4/hIL4RA/hTSLP/hTSLPR plus哮喘小鼠模型的 PAS 染色。
实验终点收集肺组织，并使用 PAS 染色进行分析。结果显示，与未建模组（G1）相比，建模组（G2）的肺组织中 PAS 阳性信号呈现出显著下降的向下趋势。治疗组（G5-6）的肺组织中 PAS 阳性信号也呈现出下降趋势。黑色箭头表示 PAS 阳性信号。数值表示为平均值±标准误。
参考文献
[1] Yuan, T., et al. (2025). Dual silencing of IL33 and TSLP with lung-targeted RNAi molecules suppresses pulmonary allergic inflammation. Arrowhead Pharmaceuticals Inc.
[2] Markovic, I., & Savvides, S. N. (2020). Modulation of Signaling Mediated by TSLP and IL-7 in Inflammation, Autoimmune Diseases, and Cancer. Frontiers in Immunology, 11, 1557.
[3] Varricchi, G., et al. (2018). Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, Inflammatory Disorders, and Cancer. Frontiers in Immunology, 9, 1595.
[4] Schmitz et al. IL-33, an Interleukin-1-like Cytokine that Signals via the IL-1 Receptor-Related Protein ST2 and Induces T Helper Type 2-Associated Cytokines. Immunity. 2005;23:479-490.
[5] Yasuda et al. Contribution of IL-33-activated type II innate lymphoid cells to pulmonary eosinophilia in intestinal nematode-infected mice. PNAS. 2012;109:3451-3456.
[6] Kakkar and Lee. The IL-33/ST2 pathway: therapeutic target and novel biomarker. Nat Rev Drug Discov. 2008;7:827-840.
[7] Tominaga et al. Nucleotide sequence of a complementary DNA for human ST2. Biochim Biophys Acta. 1992;1171:215-218.
