ITGB6 × B7-H3 双载荷双特异性ADC（BCG048）

Asset ID: BCG048
Targets: ITGB6 × B7-H3
  • Aliases:
  • ITGB6: integrin β6, integrin beta-6, AI1H; B7-H3: CD276, 4Ig-B7-H3, B7H3, B7RP-2
  • Modality:
  • Dual-payload bispecific ADC (BsAD2C)
  • Payload Design:
  • Dual-payload design with vcMMAE and BLD1102 linker–payload system containing BCPT02
  • Development Stage:
  • Preclinical
  • Indications:
  • Non-small cell lung cancer (NSCLC), pancreatic, triple-negative breast cancer (TNBC), colorectal, gastric cancers
  • Key Differentiation:
  • Designed for dual-target recognition, enhanced internalization, dual-payload delivery, and antitumor efficacy in PDX models
  • Partnership Opportunity:
  • Available for licensing and co-development
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ITGB6 × B7-H3 Dual-Payload Bispecific ADC (BCG048) banner

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    BCG048：靶向ITGB6和B7-H3的下一代双特异性双载荷ADC

    ITGB6 × B7-H3 双靶点ADC策略

    • 肿瘤选择性靶点特征：Integrin β6（ITGB6）和 B7-H3（CD276）在多种实体瘤中高表达，而在正常组织中的表达有限，为 ADC 开发提供了良好的治疗窗口。
    • 广泛的实体瘤适用性：ITGB6 和 B7-H3 在多种实体瘤类型中共同表达，包括食管癌、头颈部鳞状细胞癌、膀胱癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺腺癌。
    • 互补作用机制：ITGB6 促进肿瘤侵袭和免疫排斥，而 B7-H3 介导免疫抑制——同时攻击两条不同但相互协同的肿瘤存活通路，实现高效的双重打击。
    • 增强结合与载荷递送：两种抗原均可实现特异性抗体结合。ITGB6 具有高效内化特性，而 B7-H3 则具有经临床验证的ADC 成药性，有利于载荷递送。
    • 克服肿瘤异质性：通过同时靶向 ITGB6 和 B7-H3，BCG048 旨在应对抗原异质性，扩大肿瘤细胞覆盖范围，并支持差异化的双靶点 ADC 策略。
    • 竞争差异化优势：虽然 B7-H3 已成为成熟且竞争激烈的 ADC 靶点，但整合 ITGB6 可增加机制层面的深度并形成战略差异化。

    RenLite® 全人源共同轻链抗体骨架

    基于 RenLite® 平台构建，BCG048 采用共同轻链技术，可消除重链/轻链错配，确保无缝组装、简化生产流程，并为 ITGB6 × B7-H3 双靶点 ADC 设计提供具有良好开发潜力的抗体骨架。

    采用vcMMAE和BLD1102的双载荷ADC设计

    BCG048 将vcMMAE（DAR=2）与我们的专有 BLD1102 连接子-载荷系统（BCPT02，DAR=4）相结合。BLD1102 是一种高效的拓扑异构酶 I（TOP1）抑制剂，其细胞毒活性高于 DXd，可解决单载荷 ADC 的局限性。
    • 耐药性缓解：通过结合不同的细胞毒作用机制——微管蛋白聚合抑制（vcMMAE）和 TOP1 介导的 DNA 损伤（BLD1102）——这一双载荷组合有望帮助降低单载荷耐药性，尤其是通常与 MMAE 相关的 MDR1 介导外排所导致的耐药。
    • 协同效力：vcMMAE 与 BLD1102 的组合旨在通过互补的载荷活性，实现更广泛的肿瘤细胞杀伤。BLD1102 的亲水性可能有助于改善溶解度并降低聚集风险，从而支持 BCG048 双载荷 ADC 形式的成药性。

    稳健的抗肿瘤疗效特征

    • 未偶联的 ITGB6 × B7-H3 bsAb 在双阳性肿瘤细胞中表现出 增强的内化能力（图 4）。
    • ITGB6 × B7-H3 bsAb（vcMMAE 偶联）在 CDX 模型中表现出改善的疗效，验证了双靶向策略的概念。
    • BCG048（双载荷）相比单载荷 ADC 表现出协同效应，并在 体内优于基准 ADC 对照药物（图 5）。

    知识产权状态与潜在适应症

    • 已提交PCT专利申请。
    • BCG048 正在针对表达 ITGB6/B7-H3 的实体瘤进行评估，潜在适应症包括 NSCLC、胰腺癌、TNBC、结直肠癌和胃癌。

    支持BCG048 ITGB6 × B7-H3双载荷双特异性ADC的临床前数据亮点

    支持 BCG048 的临床前数据包括靶点共表达分析、双载荷偶联可行性、双载荷药代动力学、双特异性抗体骨架内化以及结直肠癌 PDX 模型中的抗肿瘤疗效，支持将 BCG048 开发为用于广泛潜在实体瘤适应症的 ITGB6 × B7-H3 双载荷双特异性 ADC。

    ITGB6和B7-H3在多种实体瘤类型中共表达

    Scatter plots showing the transcriptomic co-expression of ITGB6 and B7-H3 across multiple TCGA solid tumor types.
    图 1. 基于 TCGA 转录组数据的实体瘤中 ITGB6 和 B7-H3 共表达分析。采用 TCGA 数据库中的 log2 转换 TPM 值评估 ITGB6 和 B7-H3 的表达水平。数据表明两个靶点之间存在正相关，支持在特定实体瘤中评估 ITGB6 × B7-H3 双靶向策略，包括食管癌（ESCA）、头颈部鳞状细胞癌（HNSC）、膀胱尿路上皮癌（BLCA）、肺鳞状细胞癌（LUSC）、肺腺癌（LUAD）和胰腺腺癌（PAAD）。

    双载荷偶联保持抗原结合活性

    Binding curves demonstrating that a trastuzumab-based dual-payload ADC retains robust HER2 antigen binding activity comparable to unconjugated antibody, validating the BCG048 conjugation platform.
    图 2. 基于曲妥珠单抗的双载荷 ADC 在 HCC1954 细胞中的抗原结合分析。曲妥珠单抗-vcMMAE-BLD1102 ADC（红线）保持了与未偶联曲妥珠单抗及单载荷曲妥珠单抗-vcMMAE ADC 相当的 HER2 结合活性，证实双载荷偶联不会损害抗原亲和力。

    双载荷ADC显示出良好的药代动力学特征

    A linear graph displaying the pharmacokinetic curves of a dual-payload ADC compared to single-payload controls and free payloads over time.
    图 3. vcMMAE 和 BLD1102 双载荷 ADC 的药代动力学（PK）特征。单次静脉给药 3 mg/kg 后，随着时间推移对双载荷 ADC、单载荷对照物和游离载荷的血浆浓度进行了定量分析。双载荷 ADC（黄色线）表现出与单载荷对照物相当的 PK 特征，证实 vcMMAE 和 BLD1102 双载荷偶联后仍可维持持续的全身 ADC 暴露。

    BCG048双特异性抗体骨架显示出增强的内吞作用

    Kinetic curves displaying the time-dependent internalization of BCG048 bispecific antibody clone 5 versus single-target controls across HCC70, HCC1954, and BxPC-3 tumor cell lines.
    图 4. BCG048 ITGB6 × B7-H3 双特异性抗体骨架在肿瘤细胞中的内化动力学。在 ITGB6 和 B7-H3 表达水平不同的 HCC70、HCC1954 和 BXPC-3 细胞中评估内化情况。BCG048 bsAb-5 克隆（绿线）表现出快速且随时间持续增强的内化能力，优于单靶点 ITGB6 或 B7-H3 亲本抗体类似物及突变体对照，证实 ITGB6 × B7-H3 双特异性抗体设计可增强内化。

    BCG048在结直肠癌PDX模型中显示出抗肿瘤疗效

    Tumor volume growth curves demonstrating the superior in vivo antitumor efficacy of BCG048 dual-payload ADC compared with single-payload and benchmark ADCs in the BP0847 colorectal PDX model.
    图 5. BCG048 双载荷 ADC 在 BP0847 结直肠癌 PDX 模型中的抗肿瘤疗效。与单载荷 ADC （A）及基准 ADC （B）相比，BCG048（红线）表现出更优的抗肿瘤疗效，支持 ITGB6 × B7-H3 双靶向及双载荷 ADC 设计在该临床前模型中的抗肿瘤潜力。

    探索BCG048合作机会

    百奥赛图欢迎合作洽谈，以进一步评估BCG048的开发潜力。

    关于BCG048和ITGB6 × B7-H3双载荷双特异性ADC的常见问题（FAQ）

    1. BCG048 bsAD2C与标准单载荷ADC有何不同？

    BCG048 被设计为首创的双载荷双特异性 ADC（bsAD2C）资产。临床证据显示，单载荷 ADC 往往无法清除所有肿瘤克隆，而 BCG048 通过同时靶向两种在实体瘤中高表达的抗原——ITGB6 和 B7-H3——来应对肿瘤异质性。此外，它递送两种具有互补作用机制的细胞毒性载荷，从而实现多维度攻击，并在 体内优于基准 ADC 对照药物。

    2. 双载荷ADC如何克服治疗耐药性？

    双载荷 ADC 通过“Dual-Strike Strategy（双重打击策略）”克服治疗耐药，即将两种互补毒素偶联至同一抗体上，以实施多维度攻击。这种设计确保即使部分细胞天然对其中一种毒素产生耐药性，第二种具有“机制差异”的毒素仍可对其产生杀伤作用。此外，即使肿瘤对其中一种载荷机制产生耐药，该设计仍可维持抗肿瘤活性，从而防止耐药，并最终实现协同效力和高于分别联合给药的疗效。

    3. 为什么BCG048在实体瘤中同时靶向ITGB6和B7-H3？

    同时靶向 ITGB6 和 B7-H3 可通过互补的生物学机制带来战略优势，将 ITGB6 在肿瘤侵袭和免疫排斥中的作用与 B7-H3 的免疫检查点抑制作用相结合。这种双靶向可降低抗原逃逸、覆盖肿瘤异质性，并提供更高的选择性，因为两种靶点在正常组织中的表达均较低。此外，虽然 B7-H3 是行业内竞争激烈的靶点，但加入 ITGB6 可带来机制层面的独特性和更强的市场定位优势。

    4. BCG048 bsAD2C使用了哪些独特的载荷？

    BCG048 bsAD2C 采用两种不同载荷的独特组合，以实现互补的作用机制。其将 DAR=2 的经验证微管抑制剂 vcMMAE，与专有 BLD1102 连接子-载荷系统相结合；后者以 DAR=4 递送新型 TOP1 抑制剂载荷 BCPT02。值得注意的是，该专有 BCPT02 载荷具有很高的效力，其细胞毒活性高于标准 DXd（exatecan 衍生物）。

    5. RenLite® 平台如何改善双特异性ADC的制造？

    双特异性抗体开发面临的一项主要挑战是复杂的生产工艺。RenLite® 平台采用全人源共同轻链骨架，可显著改善双特异性 ADC 的生产。这种创新结构设计能够有效消除链错配，确保无缝组装，并大幅简化整体生产流程。

    6. 哪些实体瘤适应症可能与BCG048开发相关？

    BCG048 正作为针对表达 ITGB6/B7-H3 的实体瘤的下一代双特异性 ADC 进行评估。潜在开发领域包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）、结直肠癌和胃癌，其中双靶向策略可能有助于扩大肿瘤覆盖范围并改善 ADC 载荷递送。