TM4SF5 ADC（BCG015）

Asset ID: BCG015
Targets: TM4SF5
  • Aliases:
  • -
  • Modality:
  • ADC
  • Payload Design:
  • BLD1102 linker–payload system containing BCPT02, a TOP1 inhibitor payload
  • Development Stage:
  • Preclinical
  • Indications:
  • Hepatocellular carcinoma (HCC)
  • Key Differentiation:
  • Potential first-in-class BCG015 exploits a novel tumor antigen to achieve broad HCC coverage and rapid internalization. This mechanism delivers superior efficacy and target-dependent killing, validated by favorable PK and robust developability.
  • Partnership Opportunity:
  • Available for licensing and co-development
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    BCG015：用于肝细胞癌的新型TM4SF5靶向ADC

    用于广泛HCC覆盖和高效递送的TM4SF5 ADC策略

    • 解决HCC未满足的需求： 肝细胞癌（HCC）仍然是癌症相关死亡的主要原因之一，目前尚无获批的ADC。为解决这一治疗空白，百奥赛图开发了BCG015，一种专为HCC药物开发设计的新型TM4SF5靶向ADC。
    • 靶点丰度和广泛覆盖： 在约70%的HCC患者样本中检测到TM4SF5表达，而在正常组织中表达有限，同时HCC细胞系中确认的TM4SF5蛋白丰度支持其广泛HCC覆盖 和ADC载荷递送 的潜力。
    • 良好的成药性： BCG015整合了具有优异理化性质 和应激条件下高稳定性的全人源抗体 ，支持其作为稳健且可制造的ADC候选药物的潜力。
    • 竞争差异化： 在使用相同BLD1102连接子-载荷系统的头对头研究中，BCG015优于基准GPC3、c-MET和HER3靶向ADC，凸显了TM4SF5在HCC中的治疗潜力。

    RenLite® 全人源共同轻链抗体骨架

    基于RenLite®平台 构建，BCG015利用全人源共同轻链技术 支持ADC成药性、理化稳定性和高效内吞。尽管BCG015目前作为单靶点TM4SF5 ADC开发，但该母骨架也支持即插即用，可潜在升级为基于TM4SF5的双特异性ADC形式，并有助于降低未来工程化过程中重/轻链错配的风险。

    用于ADC药物开发的专有BLD1102连接子-载荷设计

    BCG015与百奥赛图的专有BLD1102连接子-载荷系统 偶联，该系统包含BCPT02 ，一种旨在在实体瘤药物开发中驱动强效ADC介导细胞毒性的拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂载荷。
    • 载荷驱动的细胞毒性覆盖： BCPT02将高载荷效价与强旁观者杀伤相结合，可消除靶点阳性和邻近的肿瘤细胞。
    • 面向成药性的连接子设计： BLD1102连接子设计用于实现优异的亲水性、可控的载荷释放和高循环稳定性，增强ADC成药性和治疗性能。

    优异的临床前表现

    • 与基准抗体相比，BCG015在HCC细胞中显示出强结合、高特异性和良好的内吞活性，支持稳健的细胞内载荷递送（图2 ）。
    • BCG015在TM4SF5阳性细胞中诱导强效且选择性的细胞杀伤，而在敲除细胞中活性显著降低，证实了靶点依赖性疗效（图3 ）。
    • BCG015在HCC CDX和PDX模型中提供了强大的抗肿瘤活性，TM4SF5相关疗效和优于基准的表现验证了TM4SF5作为差异化ADC靶点的地位（图4 、图5 ）。
    • BCG015结合了良好的PK和出色的体内 稳定性以及有前景的安全性特征，在比格犬中显示出比曲妥珠单抗-ADC基准更低的毒性信号，并且在正在进行的食蟹猴研究中，最高30 mg/kg的中期耐受性良好。

    知识产权状态与潜在适应症

    • 已提交PCT专利申请。
    • BCG015是一种正在开发用于HCC 的TM4SF5靶向ADC，有可能扩展到TM4SF5阳性结直肠癌（CRC） ，从而实现更广泛的实体瘤适用性。

    支持BCG015 TM4SF5 ADC药物开发的临床前数据亮点

    支持BCG015的临床数据包由百奥赛图内部临床前研究生成，包括TM4SF5靶点验证、内吞作用、靶点依赖性细胞杀伤以及HCC CDX和PDX模型中的体内疗效。结合正在进行的犬和非人灵长类毒理学评估中良好的耐受性，这些数据支持将BCG015开发为用于治疗HCC的差异化TM4SF5靶向ADC。

    用于HCC ADC开发的TM4SF5靶点验证

    TM4SF5 expression profile showing RNA expression and IHC membrane staining in HCC patient samples and normal tissues, supporting TM4SF5 target validation for HCC ADC development.
    图1. HCC和正常组织中TM4SF5表达谱。(A) TM4SF5分子结构的示意图。(B) HCC肿瘤组织与正常肝样本相比的TM4SF5 RNA表达。(C) 58例患者来源HCC样本和49种人类正常组织中膜TM4SF5评分（IHC）的定量。这些结果表明TM4SF5在HCC患者中高表达，而在正常组织中表达有限，提示良好的治疗窗口。
    此外 ，代表性HCC细胞系中TM4SF5表面丰度与GPC3、c-MET和HER3相当或更高，支持TM4SF5作为ADC可处理靶点。

    BCG015 TM4SF5抗体在HCC细胞中显示出高效内吞

    Internalization kinetics showing efficient uptake of the BCG015 TM4SF5 antibody in HCC cells, supporting intracellular ADC payload delivery.
    图2. BCG015 TM4SF5抗体的内吞动力学。 与同型对照（蓝色）相比，BCG015在HCC细胞中显示出高效内吞，其中c-MET、HER3和GPC3基准抗体作为参考对照。这些数据支持TM4SF5结合后的细胞内载荷递送。
    此外，BCG015显示出高亲和力TM4SF5结合和人/食蟹猴交叉反应性，未观察到与TM4SF5敲除（KO）细胞的结合。

    BCG015 TM4SF5 ADC在体外 显示出靶点依赖性细胞杀伤

    In vitro cell killing curves showing BCG015 target-dependent cytotoxicity in TM4SF5-positive Hep-G2 and Huh-7 cells and reduced activity in Hep-G2 TM4SF5-knockout cells.
    Hep-G2 Huh-7 Hep-G2 TM4SF5 KO
    IC50(μg/mL) IC50(μg/mL) IC50(μg/mL)
    BCG015 9.912 26.54 125.3
    Isotype-ADC 61.26 122.9 192.1
    图3. TM4SF5阳性和TM4SF5敲除（KO）肝癌细胞系的体外 生长实验。 与同型ADC对照相比，BCG015更有效地抑制了抗原阳性细胞（Hep-G2和Huh-7）的生长，但在Hep-G2 TM4SF5敲除细胞中活性降低，从而支持TM4SF5依赖性ADC活性。

    BCG015在HCC CDX模型中显示出优越的抗肿瘤疗效

    HCC CDX tumor growth curves showing BCG015 antitumor efficacy compared with GPC3, c-MET, and HER3 benchmark ADCs using the same BLD1102 linker-payload system.
    图4. BCG015在HCC CDX模型中的肿瘤生长抑制。 静脉给予BCG015或基准ADC后四种不同HCC CDX模型的肿瘤生长曲线，包括Hep-G2以3 mg/kg QW × 2给药，以及Huh-7、Hep3B和PLC-PRF-5以6 mg/kg QW × 1给药。为进行直接靶点比较，所有对照ADC（靶向c-MET、HER3和GPC3）均以一致的约8 DAR与相同的连接子-载荷（BLD1102）偶联。这些结果表明，与靶向已确立HCC抗原的ADC相比，BCG048实现了相当或优越的抗肿瘤疗效。

    BCG015在HCC PDX模型中显示出基于TM4SF5的疗效

    Representative HCC PDX tumor growth curves and TM4SF5 IHC summary showing translational efficacy of BCG015 in HCC PDX models.
    Model ID LI1037 LI6612 LI6653 LI6664
    TM4SF5 score (IHC) Strong positive(++) Strong positive(++) Weak positive(±) Negative(-)
    Dosage 6mg/kg, Day0; 3mg/kg, Day7,Day14; 6mg/kg, Day0, Day7; 6mg/kg, Day0, Day7; 6mg/kg, Day0, Day7;
    Max TGI 86% 88% 71% 60%
    图5. 具有不同TM4SF5表达水平的多种HCC PDX模型中的体内 疗效。 在强阳性、弱阳性和阴性TM4SF5表达的HCC PDX模型中评估了BCG015。在高表达模型中实现了显著的肿瘤生长抑制，在低表达模型中实现了中度抑制，而TM4SF5阴性模型表现出与同型-ADC对照组相当的最小反应。

    探索BCG015合作机会

    百奥赛图欢迎合作洽谈，以进一步评估该TM4SF5 ADC资产。

    关于BCG015 TM4SF5 ADC的常见问题（FAQ）

    1. 是什么使BCG015成为用于肝细胞癌（HCC）的有吸引力的TM4SF5 ADC资产？

    HCC仍然是一种高死亡率癌症，目前没有获批的ADC疗法。BCG015是首创的TM4SF5靶向ADC，显示出强效的、靶点依赖性的抗肿瘤活性、良好的PK/稳定性和令人鼓舞的安全性特征，支持其在HCC中的差异化潜力。

    2. 是什么支持TM4SF5作为HCC的新型ADC靶点？

    TM4SF5是一种新型肿瘤相关抗原，具有高肿瘤选择性表达和快速内吞作用，在HCC中优于GPC3、c-MET和HER3等已确立的ADC靶点，并得到BCG015临床前验证的支持。

    3. BLD1102连接子-载荷设计如何支持BCG015作为TM4SF5 ADC？

    BCG015与百奥赛图的专有BLD1102连接子-载荷系统偶联，该系统包含BCPT02，一种拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂载荷。BLD1102连接子-载荷设计旨在支持强效ADC介导的细胞毒性、可控的载荷释放、亲水性、循环稳定性和整体ADC成药性。

    4. 为什么使用RenLite® 来生成BCG015抗体骨架？

    BCG015基于RenLite®衍生的全人源TM4SF5抗体骨架构建，将ADC成药性与未来形式灵活性相结合。共同轻链基础可支持未来基于TM4SF5的双特异性ADC工程化，与其他HCC相关靶点结合，同时有助于降低双特异性组装过程中重/轻链错配的风险。

    5. 哪些初步安全性和成药性数据支持BCG015？

    BCG015显示出有前景的PK特征和出色的体内稳定性，这通过偶联ADC与总抗体之间相似的清除率得到证明。在初步毒理学研究中，当两者均以DAR≈8与BLD1102偶联时，犬特异性TM4SF5 ADC类似物显示出比曲妥珠单抗-ADC基准更少的毒性信号，而食蟹猴中期数据显示BCG015在15 mg/kg和30 mg/kg下耐受性良好，进一步评估正在进行中。