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Earendil Labs（华深智药海外公司）与赛诺菲4月17日宣布，已就共同开发自身免疫和炎症性肠病领域两种潜在的下一代双特异性抗体达成全球独家许可协议。根据此协议，赛诺菲将获得利用Earendil Labs专有的人工智能和高通量发现与研究平台研发的两款潜在同类首创双特异性抗体HXN-1002和HXN-1003的全球独家权利。Earendil Labs将获得1.25亿美元的预付款，并有资格获得总计17.2亿美元的开发和商业里程碑付款，以及产品销售额高个位数到低两位数不等的版权费。
HXN-1002是一款靶向α4β7和TL1A的双特异性抗体，特别适用于难治性患者。通过同时抑制这两个临床验证的靶点，旨在为中度至重度溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者提供新的治疗选择，有望显著提高临床疗效。
HXN-1003则是一款靶向TL1A和IL-23的双特异性抗体，这两种分子是多种人类自身免疫疾病炎症反应的核心驱动因素。通过同时阻断这两条通路，该抗体在结肠炎和皮肤炎症的临床前模型中显示出协同疗效，具有满足对现有疗法无反应的患者所需求的巨大潜力。
IBD通过复杂的免疫反应引发，其关键通路已成为生物药物的重要治疗靶点[1]
随着对TL1A在自身免疫疾病中的生物学功能和作用机制研究的深入，该靶点为IBD等疾病的创新治疗提供了广阔的市场前景，也为解决当前未满足的医疗需求带来了新希望。百奥赛图针对TL1A信号通路的相关靶点开发了一系列人源化小鼠模型，并在不同背景小鼠上基于不同诱导方法建立了稳定的IBD疾病模型，可用于炎症性肠炎的临床前研究和药效评价。（文末附有IBD相关靶点人源化小鼠列表及药理药效相关服务）
百奥赛图TL1A靶点相关人源化小鼠列表
B-hTL1A/hα4β7小鼠
部分验证数据
01.蛋白表达分析
可溶性人TL1A只在纯合B-hTL1A/hα4β7小鼠骨髓分化的树突状细胞（BMDCs）刺激后的上清中检测到，而在野生型小鼠中未检出。
注：已有客户使用B-hTL1A/hα4β7 mice 成功进行药物药效验证（数据不可分享）
B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠
部分验证数据
01.蛋白表达分析
可溶性人TL1A及人IL23只在纯合B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠骨髓分化的树突状细胞（BMDCs）刺激后的上清中检测到，而在野生型小鼠中未检出。
02.TNBS诱导B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠急性结肠炎
将TNBS溶液注入B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠（雌性，8 ~ 10周龄，n=10）结肠腔内。对照组（Sham组）注射50%乙醇。治疗组给予抗人TL1A抗体Tulisokibart（10 mpk，由药明康德提供）、抗人IL23p19抗体Risankizumab（10 mpk，由药明康德提供）单独或联合治疗。每天记录小鼠体重和DAI评分。第5天处死小鼠，记录结肠长度和体重。随后收集肠黏膜和血清用于细胞因子分析并取结肠组织进行H&E染色。（A）体重变化。（B）DAI评分。（C）结肠指标。（D）结肠照片。（E）肠黏膜中和血清中（数据未展示）IL-1β、IL-6、IL-17A、IFN-γ、TNF-α的浓度。（F）病理评分。（G）Masson 染色评分。在TNBS诱导的B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠急性结肠炎模型中，抗人TL1A抗体Tulisokibart和抗人IL23p19抗体Risankizumab均能有效改善TNBS诱导的急性结肠炎，且联合用药效果更好。结果表明，B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠是评价抗人TL1A抗体和抗人IL23p19抗体联合治疗的有效工具。
注：本实验由药明康德使用B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠进行。
百奥赛图IBD相关靶点人源化小鼠列表
百奥赛图IBD模型及药理药效服务
参考文献
[1] Melmed, G. & Targan, S. Future biologic targets for IBD: potentials and pitfalls. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7: 110-117.
