聚焦IL-23信号通路：新型口服环肽药物的成药潜力与临床前药效评价模型

2026年10月22日，吉利德科学（Gilead Sciences）宣布达成协议，将以12.75亿美元现金预付款收购PepStar Therapeutics的口服IL-23R抑制剂研发项目，包括核心候选药物HCXT-2001。

这笔交易将一款仍处于I期临床试验阶段的口服大环肽药物纳入吉利德的炎症与免疫（Inflammation & Immunology，I&I）研发管线，也再次将两个备受关注的方向推向行业视野：口服环肽的成药潜力，以及IL-23通路在炎症性肠病（IBD）治疗中的持续价值。

HCXT-2001是一款具有延长半衰期特征的口服IL-23R大环肽抑制剂。吉利德不仅看好其作为单药治疗IBD的潜力，也计划探索其与口服α4β7抑制剂emvistegrast联用的可能性。这一布局体现出大型药企对差异化口抗炎疗法的持续关注。

这并非孤立事件。2026年7月，翰森制药与Avere Therapeutics就口服IL-23R环肽HS-20118（AVR-001）达成授权合作，潜在付款总额最高约23亿美元，包括1.2亿美元首付款和最高21.8亿美元里程碑付款。与此同时，强生的口服IL-23R靶向肽类药物Icotrokinra（ICOTYDE）和默沙东的口服PCSK9抑制剂Enlicitide（Lipfendra）相继获得美国FDA批准，进一步展现出新型口服肽类药物的临床转化潜力。

从高额授权合作到新药获批，口服肽类药物正逐步从技术探索走向临床应用。当成熟的疾病靶点与新型分子形式相结合，口服环肽能否为慢性炎症性疾病治疗带来新的选择？

一、口服环肽为何受到如此关注？

对于需要长期管理的慢性炎症性疾病，口服给药具有潜在的便利性优势，也为长期治疗和联合用药提供了更多可能。然而，如何兼顾靶点结合能力、分子稳定性与口服吸收，一直是药物研发的重要挑战。

传统药物形式各有优势，也存在不同的局限：

• 小分子药物：通常具有较好的组织分布和细胞膜通透性，许多小分子可以口服给药。但对于一些具有较大、较平坦蛋白质相互作用界面（protein–protein interaction，PPI）的靶点，设计具有足够亲和力和选择性的分子可能面临挑战。
• 单克隆抗体：通常具有较高的靶点亲和力和选择性，能够有效识别特定蛋白质或受体。但由于蛋白质结构容易受到胃肠道消化环境影响，传统抗体通常需要通过皮下注射或静脉输注给药。
• 环肽：通过环状结构形成相对受限的三维构象，在一定条件下能够兼顾较大的靶点结合界面与较高的结合选择性，为部分传统小分子难以有效作用的靶点提供新的药物设计思路。

环肽的结构优势主要体现在三个方面：

首先，环化能够限制分子的部分构象自由度，在某些体系中减少靶点结合时的构象熵损失，从而有利于提高结合亲和力。其次，适当的环化设计能够增强分子对部分蛋白酶降解的抵抗能力，但其稳定性仍取决于具体序列、环化方式和分子构象。第三，环肽通常可以通过固相肽合成等化学方法制备，并进行多样化的结构修饰，为分子优化与药物开发提供灵活性^[1,2]。

 ICOTYDE®（icotrokinra），图片来源：官网网站

GLP-1类药物的快速发展，也进一步提升了行业对肽类药物的关注。随着分子设计、递送技术和药物发现平台不断进步，环肽正成为拓展靶点可成药性、探索新型口服疗法的重要方向。

二、IBD：口服靶向治疗的潜在市场机会

• 人IL-23抗体及环肽药物在T细胞转移诱导的慢性结肠炎模型中的体内药

Ustekinumab、Guselkumab和Icotrokinra在B-hIL23R/hIL12RB1 plus mice T细胞转移诱导性结肠炎模型中的药效评价。从B-hIL23R/hIL12RB1 plus mice脾脏中分离CD4⁺CD45RB^low T细胞和CD4⁺CD45RB^high T细胞。将CD4⁺CD45RB^low T细胞注射至G1组B-hIL23A/hIL12B,Rag2 KO mice体内，将CD4⁺CD45RB^high T细胞注射至G2–G5组B-hIL23A/hIL12B,Rag2 KO mice体内。各治疗组分别给予抗人IL-12/IL-23 p40亚基抗体Ustekinumab（10 mg/kg）、抗人IL-23 p19亚基抗体Guselkumab（10 mg/kg），以及靶向人IL-23R的口服环肽药物Icotrokinra（10 mg/kg），上述药物均由WuXi AppTec提供。(A)体重变化；(B)疾病活动指数（DAI）；(C)结肠指数；(D)结肠代表性照片。结果显示，给予Ustekinumab、Guselkumab和Icotrokinra治疗后，T细胞转移诱导的结肠炎均得到有效改善。多组比较采用双因素方差分析或单因素方差分析，各组均与对照组组进行比较。数据以± SEM表示。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001。

从B-hIL23R/hIL12RB1 plus mice脾脏中分离CD4⁺CD45RB^low T细胞和CD4⁺CD45RB^high T细胞。将CD4⁺CD45RB^low T细胞注射至G1组B-hIL23A/hIL12B,Rag2 KO mice体内，将CD4⁺CD45RB^high T细胞注射至G2–G5组B-hIL23A/hIL12B,Rag2 KO mice体内。各治疗组分别给予抗人IL-12/IL-23 p40亚基抗体Ustekinumab（10 mg/kg）、抗人IL-23 p19亚基抗体Guselkumab（10 mg/kg），以及靶向人IL-23R的口服环肽药物Icotrokinra（10 mg/kg），上述药物均由WuXi AppTec提供。(A)结肠组织H&E染色；(B)病理评分。结果显示，给予Ustekinumab、Guselkumab和Icotrokinra治疗后，T细胞转移诱导的结肠炎均得到有效改善。多组比较采用双因素方差分析或单因素方差分析，各组均与对照组组进行比较。数据以± SEM表示。*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001。

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