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BD药物研发正在探索不同层面的炎症干预。围绕TL1A/DR3通路，研究已从靶向配体延伸到直接阻断受体。2026年6月，Shattuck公布DR3阻断抗体SL-325的健康志愿者Ⅰ期研究结果，报告了受体占位及抑制TL1A结合的药效数据。[1] 与此同时，靶向TREM1的抗体ABBV-8736也已进入克罗恩病Ⅱ期研究，探索干预髓系炎症相关靶点的治疗潜力。[2]
IBD并不是由一条通路主导的单一疾病。TNF是较为成熟的临床治疗靶点，TL1A/DR3通路参与T细胞活化、慢性炎症和纤维化，而TREM1/PGLYRP1则参与放大中性粒细胞和单核细胞介导的髓系炎症反应。随着联合用药以及多靶点干预的推进，临床前评价对模型的要求也更加具体：除了靶点本身的人源化，还需要关注配体与受体是否匹配，并结合疾病表型和药效指标，评价单药及联合方案在体内的作用。
TL1A是TNF超家族成员，主要通过DR3传递信号，增强效应T细胞活化并促进促炎介质产生。越来越多证据提示，这一通路参与成纤维细胞活化和细胞外基质沉积，因此其价值不只在抑制炎症，也在于探索免疫炎症与纤维化之间的联系。Tulisokibart在II期溃疡性结肠炎研究中已显示临床缓解优势，随后进入III期开发。[3]
TNFα及其受体TNFR1、TNFR2则构成IBD治疗中更成熟、也更复杂的一组信号。TNFR1广泛表达，更多关联促炎和细胞死亡信号；TNFR2在Treg等细胞上表达，可参与免疫调节和组织反应。研究TL1A与TNF的单药、序贯或联合方案时，如果模型中的配体和受体分别来自人和小鼠，两者之间的相互作用就可能与人体内的情况不同，进而影响药物结合、受体占位及后续信号传递的评价。
针对这一问题，百奥赛图构建了B-hTL1A/hDR3/hTNFA/hTNFR1/hTNFR2 mice，实现在一只小鼠中同时人源化TL1A、DR3、TNFα、TNFR1和TNFR2。该设计保留了配体与受体的物种匹配，为抗人TL1A、抗人TNFα以及多通路方案的体内比较提供统一背景。
模型验证覆盖了不同细胞与刺激条件：
1.LPS刺激后的BMDC上清中可检测到可溶性人TL1A；
2.人DR3可在CD4+ T细胞和Treg中检测；
3.LPS刺激后血清中可检测到人TNFα；
4.人TNFR1可在中性粒细胞中检测，人TNFR2可在刺激后的Treg中检测。
换句话说，这不是简单叠加多个基因位点，而是把两个IBD相关细胞因子轴置于同一体内环境中进行功能评价。
图1：抗人TL1A抗体PRA023与抗人TNFα抗体adalimumab在TNBS诱导急性结肠炎中的单药及联合评价
将TNBS溶液灌注至B-hTL1A/hDR3/hTNFA/hTNFR1/hTNFR2小鼠结肠腔内。假手术对照组（Sham）经直肠给予50%乙醇。治疗组分别接受抗人TNFα抗体adalimumab（25 mg/kg，由客户提供）、抗人TL1A抗体PRA023（15 mg/kg，由客户提供）单药或联合治疗。每日记录体重和疾病活动指数（DAI）评分。（A）体重变化。（B）DAI评分。（C）病理评分。在小鼠中成功建立了TNBS诱导的急性结肠炎模型。给予抗人TNFα抗体和抗人TL1A抗体可有效改善TNBS诱导的急性结肠炎。结果表明，B-hTL1A/hDR3/hTNFA/hTNFR1/hTNFR2小鼠是评价抗人TNFα抗体和抗人TL1A抗体体内药效的有力工具。数据以均值±标准误（SEM）表示。采用方差分析（ANOVA），与溶媒对照组（Vehicle）比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。
注：本实验由客户使用B-hTL1A/hDR3/hTNFA/hTNFR1/hTNFR2小鼠开展。
IBD中的炎症不仅由淋巴细胞和细胞因子驱动，髓系细胞也可能形成持续放大的正反馈。2026年发表于Nature Communications的研究显示，中性粒细胞释放的PGLYRP1可与细菌肽聚糖形成复合物并激活TREM1，进一步促进中性粒细胞脱颗粒、活性氧产生和NETosis；TREM1在单核细胞上的激活还可诱导细胞因子和趋化因子，继续募集并激活中性粒细胞。研究同时在IBD组织中观察到TREM1通路特征与炎症组织相关，并提示其与部分溃疡性结肠炎患者的治疗抵抗相关。[4]
这条轴的特点在于，它把肠道屏障受损、微生物成分暴露和髓系细胞效应连接在一起。更早的人体组织研究也发现，炎症肠黏膜中TREM1阳性中性粒细胞及募集型巨噬细胞比例升高，PGLYRP1水平与促炎细胞因子分泌相关；阻断TREM1可降低部分炎症组织来源细胞的促炎因子释放。[5]
采用流式细胞术分析纯合B-hTREM1/hPGLYRP1小鼠中TREM1的特异性表达。采集野生型C57BL/6小鼠（+/+）和纯合B-hTREM1/hPGLYRP1小鼠（H/H;H/H）的脾细胞，使用物种特异性抗小鼠TREM1抗体（Mouse TREM-1 PE-conjugated Antibody，R&D，FAB1187P）和抗人TREM1抗体（APC anti-human CD354 (TREM-1) Antibody，Biolegend，314909）进行流式细胞术分析。仅在野生型C57BL/6小鼠的中性粒细胞和CD11b+细胞中检测到小鼠TREM1。仅在纯合B-hTREM1/hPGLYRP1小鼠的中性粒细胞和CD11b+细胞中检测到人TREM1，在野生型小鼠中未检测到。
图5 抗人TREM1抗体治疗后的血清IL-6和TNF-α水平
B-hTREM1/hPGLYRP1 小鼠连续7天通过饮水摄入DSS。将纯合B-hTREM1/hPGLYRP1 小鼠分为四组。正常对照组连续7天给予饮用水，处理组连续7天给予3.5% DSS溶液。治疗组还给予TREM1-318-IgG1.3f（内部抗体），剂量为10或25 mpk。第7天，采集血清用于促炎因子小鼠IL-6和 TNF-α的蛋白水平分析。采用单因素方差分析进行多重比较，每组均与G2组比较。数值以均值±标准误（SEM）表示。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
抗TL1A治疗在III期诱导研究中取得进展，说明IBD靶向治疗正在从经典的广谱抗炎向更精细的免疫炎症与纤维化调控推进；TREM1/PGLYRP1机制研究的更新，则把髓系细胞和微生物相关信号带入新的药物开发视野。对临床前研究而言，关键不只是“有没有人源化靶点”，而是配体与受体是否匹配、疾病诱导方式是否对应研究问题，以及药效终点能否覆盖临床表现、组织病理和机制变化。
围绕这些需求，百奥赛图已建立覆盖TL1A/DR3、TNF/TNFR以及TREM1/PGLYRP1等通路的人源化小鼠和IBD诱导模型，可支持单药、联合用药及多靶点生物药的体内评价。
参考文献:
[1] Shattuck Labs. Shattuck Labs Announces Phase 1 Results for SL-325. 2026-06-08.https://ir.shattucklabs.com/news-events/press-releases/news-details/2026/Shattuck-Labs-Announces-Phase-1-Results-for-SL-325/default.aspx
[2] AbbVie. Pipeline: ABBV-8736—TREM1, Crohn’s Disease, Phase 2.https://www.abbvie.com/science/pipeline.html
[3] Sands BE, et al. Phase 2 Trial of Anti-TL1A Monoclonal Antibody Tulisokibart for Ulcerative Colitis. N Engl J Med. 2024;391:1119-1129. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39321363/
[4] Andrade W, et al. TREM1 signaling amplifies neutrophil-mediated inflammation in inflammatory bowel disease. Nat Commun. 2026;17:8442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42420283/
[5] Brynjolfsson SF, et al. An Antibody Against TREM-1 Dampens Proinflammatory Cytokine Secretion by Lamina Propria Cells from Patients with IBD. Inflamm Bowel Dis. 2016;22:1803-1811. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27243593/
