您可能也喜欢
MASH治疗已从“长期无获批药物”进入多机制并行时代。除THR-β和GLP-1通路外，直接干预肝细胞甘油三酯合成、脂滴储存和脂毒性的肝靶向策略正在加速，其中DGAT2和CIDEB分别代表“减少甘油三酯生成”与“重塑脂滴及脂质处理”的两类方向。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以肝脏脂肪变性并伴至少一项心代谢危险因素为主要特征；当疾病进一步出现肝细胞损伤和炎症时，则进入代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）阶段。持续进展可导致显著纤维化、肝硬化及肝细胞癌。
疾病负担仍在扩大。全球系统性分析估计，成人MASLD患病率约为30%，并呈持续上升趋势；相关模型预测，到2040年成人患病率可能超过55%[1,2]。 MASLD并不等同于MASH，但前者构成后者庞大的高风险人群池。MASH患者中，纤维化程度是预测肝脏相关结局的关键指标，因此F2–F3人群已成为当前药物开发和监管审批的核心对象。
治疗格局也发生了结构性变化。2024年3月，FDA加速批准THR-β激动剂Resmetirom，用于非肝硬化、伴中重度纤维化的成人MASH；2025年8月，Semaglutide获得相同疾病阶段的MASH适应证加速批准[3,4]。两项批准验证了MASH药物市场的临床与监管可行性，但疾病的代谢、炎症和纤维化驱动因素高度异质，单一机制难以覆盖全部患者。未来市场更可能呈现分层治疗、肝靶向治疗及联合用药并行的发展格局。
MASH的发生并非简单的“肝内脂肪增加”。游离脂肪酸输入增加、肝脏新生脂肪生成增强、甘油三酯合成与输出失衡，可共同造成脂质负荷。随后，脂毒性、线粒体与内质网应激、氧化应激及细胞损伤进一步激活Kupffer细胞和其他免疫反应；炎症介质又可驱动肝星状细胞活化和细胞外基质沉积，最终形成纤维化。
DGAT2是位于染色体11q13.5的关键酰基转移酶，在肝脏、脂肪细胞和小肠中高表达，主要定位于内质网和脂滴。它通过催化脂酰辅酶A与二酰甘油结合，完成甘油三酯合成的最后一步。抑制DGAT2可减少肝脏甘油三酯合成、脂肪蓄积和炎症，为MASH治疗提供新的干预方向。
研究发现，部分ALD和MASLD患者存在CIDEB体细胞突变，可能通过减少肝脏脂质过载，为突变肝细胞带来生存和扩增优势。
机制上，Cideb 缺失可提升 ATGL 介导的脂解作用，释放游离脂肪酸并激活 PPARα 信号，进而增强脂肪酸 β‑氧化，减少肝脏脂质蓄积。因此，抑制 CIDEB 具备脂肪肝治疗潜力。
获批机制方面，Resmetirom通过选择性激活肝脏THR-β改善脂质代谢；Semaglutide则通过GLP-1R通路改善体重和代谢状态。两者获批标志着MASH治疗进入可药物干预阶段，但其批准均基于组织学替代终点，长期临床获益仍需确认性研究验证[3,4]。
DGAT2已有较成熟的人体概念验证。ION224是一款靶向DGAT2的反义寡核苷酸。在一项51周、随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究中，90 mg和120 mg剂量均改善了主要组织学终点；120 mg组达到组织学改善的比例为59%，安慰剂组为19%，并观察到MASH缓解及纤维化改善信号[7]。另一款口服DGAT2抑制剂Ervogastat已完成Ⅱ期研究；2026年Madrigal获得其全球许可，并明确提出与Resmetirom开展互补机制联合开发的方向[8]。
CIDEB则正从遗传学验证进入临床检验。ALN-CIDEB为肝靶向RNAi候选药，NCT06836609正在MASLD/MASH成人中评价安全性、耐受性、药代/药效及肝脂变化；截至2026年8月，Alnylam公开管线已将其列入MASH临床项目[9,10]。此外，GalNAc-siCIDEB在多种小鼠MASH模型中显示了降低脂滴形成、炎症、肝脂和纤维化的临床前活性，为该机制提供了补充证据[11]。
核酸药通常具有严格的序列和物种特异性。常规野生型小鼠可能无法准确评价针对人DGAT2或人CIDEB设计的siRNA/ASO。百奥赛图分别构建B-hDGAT2和B-hCIDEB人源化小鼠，在保留体内组织环境的同时表达相应人源靶标，可用于靶向核酸药的药效、剂量探索、组织学和转化标志物评价。
MASH研发正在从广义代谢改善走向更精细的肝脏机制分层。DGAT2通过调控甘油三酯合成，CIDEB则参与肝脏脂质负荷与脂肪酸氧化，均为MASH治疗提供了新的干预方向。随着DGAT2临床证据不断积累、CIDEB靶向药物加速开发，以及联合治疗成为行业趋势，能够表达真实人源靶标并重现脂肪变、炎症和纤维化特征的动物模型，将为候选药物筛选、药效评价及临床转化提供有力支持。
参考资料：
[1] Riazi K, et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022.
[2] Le MH, et al. Forecasted 2040 global prevalence of NAFLD. Clin Mol Hepatol. 2022.
[3] FDA. FDA Approves First Treatment for Patients with Liver Scarring Due to Fatty Liver Disease. 2024-03-14.
[4] FDA. FDA Approves Treatment for Serious Liver Disease Known as MASH. 2025-08-15.
[5] Yen CLE, Stone SJ, Koliwad S, Harris C, Farese RV Jr. Thematic review series: glycerolipids. DGAT enzymes and triacylglycerol biosynthesis. Journal of Lipid Research. 2008;49(11):2283–2301. doi: 10.1194/jlr.R800018-JLR200.
[6] Zeng Q, Patel S, Wang X, et al. Somatic loss-of-function mutations in CIDEB reduce hepatic steatosis by increasing lipolysis and fatty acid oxidation. Journal of Hepatology. 2026;84(1):35–50. doi: 10.1016/j.jhep.2025.06.021.
[7] Loomba R, et al. ION224 for MASH: a 51-week randomized phase 2 trial. Lancet. 2025.
[8] Madrigal Pharmaceuticals. Global license agreement for ervogastat, a Phase 2 oral DGAT-2 inhibitor. 2026-01-09.
[9] ClinicalTrials.gov. NCT06836609: ALN-CIDEB in adults with MASLD/MASH.
[10] Alnylam Pharmaceuticals. Product Development Pipeline, updated July 2026.
[11] Lin Y, et al. Targeting CIDEB alleviates liver steatosis and fibrosis in mouse MASH models. Mol Ther Nucleic Acids. 2025.
