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白癜风是一种常见的色素脱失性疾病，最直观的表现，是皮肤上出现边界清晰的白斑。对于患者来说，白斑带来的影响往往不只是外观变化，疾病本身还可能持续进展，并在治疗后再次出现。
在白斑形成之前，黑色素细胞、皮肤微环境和免疫系统之间已经发生了一系列复杂的变化，越来越多研究表明，白癜风的发生与发展与异常免疫反应密切相关，其中，黑色素细胞损伤、CD8⁺ T细胞介导的细胞毒性反应，以及IFN-γ相关炎症信号共同参与了疾病进程[1]。
因此，理解白癜风，不能只关注“皮肤为什么变白”，还需要进一步理解：
是什么让黑色素细胞不断受到攻击？
为什么免疫反应会持续？
为什么部分患者在色素恢复后仍可能复发？
白癜风的发生通常不是由单一因素造成的。遗传易感性、氧化应激以及环境因素等，可能共同增加黑色素细胞受到损伤的风险。受损的黑色素细胞及周围细胞可释放多种危险相关信号，进一步促进局部免疫激活。随后，针对黑色素细胞相关抗原的免疫反应增强，其中CD8⁺ T细胞可迁移至皮肤并介导黑色素细胞损伤。随着这一过程持续，黑色素细胞不断减少，最终形成我们看到的白斑[1]。但免疫反应并不会止步于此。
在白癜风免疫微环境中，IFN-γ相关信号通路具有重要作用。活化的CD8⁺ T细胞等免疫细胞可产生IFN-γ。IFN-γ与其受体结合后，可激活JAK-STAT信号通路，并促进CXCL9、CXCL10等趋化因子的表达。CXCL9/CXCL10进一步通过CXCR3募集相应T细胞进入皮肤，从而促进局部炎症反应持续[2]。
于是，一个不断放大的免疫反应环路逐渐形成：细胞活化 → IFN-γ释放 → CXCL9/CXCL10增加 → CXCR3⁺ T细胞募集 → 局部免疫反应增强 → 黑色素细胞持续损伤。
如果说CD8⁺ T细胞和IFN-γ等炎症信号参与了白斑形成，那么另一个重要问题是：为什么经过治疗、色素已经恢复，白斑仍可能再次出现？
近年来的研究发现，组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells，Trm）能够长期存在于皮肤组织中，并可在局部微环境支持下维持。研究表明，IL-15相关信号对于皮肤Trm的维持具有重要作用。当再次受到刺激时，Trm可快速产生IFN-γ、颗粒酶B等效应分子，重新激活局部免疫反应，从而可能参与白癜风复发。
随着白癜风免疫机制不断被解析，越来越多潜在治疗靶点受到关注。目前研究较多的方向包括：
1）JAK-STAT信号通路
2）IFN-γ相关信号
3）CXCL9/CXCL10/CXCR3趋化轴
4）CD8⁺ T细胞功能调控
5）组织驻留记忆T细胞（Trm）相关机制
其中，2022年，美国FDA批准JAK1/JAK2抑制剂ruxolitinib cream用于12岁及以上非节段型白癜风患者的治疗，成为首个获FDA批准用于促进白癜风复色的药物，也为靶向JAK-STAT相关炎症信号的治疗策略提供了重要临床验证[4]。
这也进一步说明：靶向异常免疫信号、阻断炎症反应，是白癜风治疗的重要发展方向。而对于处于早期研发阶段的候选药物而言，如何在进入临床前阶段时获得可靠的体内药效证据，就成为另一个关键问题。
白癜风疾病机制的深入解析不断带来新的治疗靶点，而这些潜在疗法最终仍需要在体内进行验证。因此，在白癜风临床前药效研究中，除了观察色素脱失/恢复这一核心表型，还可以结合流式细胞术、组织病理学及色素定量分析等手段，从不同层面评价候选药物的作用。
基于不同的建模思路，百奥赛图建立了TRP2180-188和B16F10诱导的白癜风模型。并结合多维度终点开展体内药效评价。
TRP2180-188是小鼠酪氨酸酶相关蛋白 2 （tyrosinase-related protein 2, TRP2；也称多巴色素互变异构酶，DCT）第 180～188 位氨基酸组成的短肽，序列通常为 SVYDFFVWL。它是一种黑色素细胞相关抗原表位，可被 CD8⁺ T 细胞识别，并受 H-2Kᵇ 限制。 基于TRP2180-188进行诱导，可以利用机体针对黑色素细胞相关抗原的免疫反应建立色素脱失模型，从而用于研究黑色素细胞自身免疫损伤以及候选药物的干预效果。
通过将宏观色素表型、组织学染色和免疫细胞分析结合，可以从不同层面评价模型及候选药物的作用。
除TRP2180-188诱导的白癜风模型外，我们也建立了B16F10诱导的白癜风模型。该模型利用具有黑色素细胞相关抗原特征的B16F10细胞进行免疫诱导，模拟黑色素细胞相关免疫反应及色素脱失过程。其优点在于诱导思路与TRP2180-188诱导的白癜风模型不同，可作为机制互补和候选药物评价的另一种选择；但该模型也存在造模周期较长、不同遗传背景下成模率不稳定等局限。百奥赛图已在C57BL/6野生型小鼠以及B-hIL2/hIL2RA/hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA、B-hIL2RB/hIL2RG/hIL15/hIL15RA/hNKG2D-plus等人源化小鼠上开展过B16F10诱导尝试，其中野生型小鼠造模成功率约为50%，人源化小鼠总体约为40%。整体来看，该模型可作为白癜风免疫药效研究的补充工具，但在后续应用中仍需结合具体品系和实验目的综合评估其适用性。
参考文献
1. Wang et al. Innate immune activation in vitiligo: mechanisms and pathophysiological implications. Frontiers in Immunology 2025;16:1631074.
2. Howell et al. Targeting the Janus Kinase Family in Autoimmune Skin Diseases. Frontiers in Immunology 2019;10:2342.
3. Riding & Harris. The role of memory CD8+ T cells in human vitiligo. Journal of Immunology 2019;203(1):11-19.
4. Rosmarin et al. Two Phase 3, Randomized, Controlled Trials of Ruxolitinib Cream for Vitiligo. New England Journal of Medicine
2022;397(16):1445-1455.
