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在今年4月的AACR会议上，Surface Oncology公司公布其first-in-class阻断型IL-27抗体药物SRF388启动II期临床，用于治疗晚期实体瘤（肾细胞癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌）患者。SRF388可通过阻断IL-27与其受体IL-27RA的相互作用，抑制JAK-STAT通路所有下游信号，促进肿瘤微环境中的免疫激活，是目前全球第一个进入临床阶段的IL-27药物[1]。
图1. AACR 2022（#1137）
IL-27靶点简介
IL-27是由p28和EBI3组成的一种异源二聚体细胞因子，主要表达在巨噬细胞、炎性单核细胞、小胶质细胞和树突细胞中，在浆细胞、内皮细胞和上皮细胞中也有表达。IL-27的受体IL-27R由细胞因子结合蛋白α亚基（IL-27Rα/Wsx-1）和信号转导蛋白β（gp130）亚基组成，IL-27Rα在T细胞中表达水平最高，在B细胞、巨噬细胞中也有较高的表达水平。
IL-27是一个多效细胞因子，作为一种免疫激活剂，IL-27可以防止癌症和感染性疾病的发展；而作为免疫调节剂，IL-27可抑制自身免疫性疾病的发生发展。IL-27在治疗肿瘤免疫治疗、感染性疾病和自身免疫病上是一个有吸引力的候选靶点。
图2. IL-27 的免疫增强和抗肿瘤与免疫调节及潜在促肿瘤作用[2]
蓝色箭头（图的上半部分）表示免疫增强和抗肿瘤作用，而红色箭头（下半部分）表示免疫调节功能。
除了作为免疫激活剂或免疫调节剂，暨南大学尹芝南教授团队首次发现了IL-27还能够直接作用于脂肪细胞，促进其产热和能量消耗。这项研究发表在了去年11月的Nature杂志上，题目是《IL-27 signaling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure》。这一发现打破了以往IL-27只作用于免疫细胞的认知局限，阐明了IL-27与肥胖相关疾病的关系，为治疗肥胖及代谢相关疾病（如II型糖尿病）的药物研发提供了新靶点。
图3. IL-27靶向脂肪细胞，促进产热并抑制肥胖模式图[3]
IL-27药物研究进展
从科睿唯安数据库检索IL-27药物研究进展发现其中有13项都处在临床前开发阶段，还有众多处于生物学测试阶段（表1未列出），目前仅有两项处在临床进展中，SRF-388前面已提到处在临床II期，CD137L-DC-EBV-VAX处在临床I期，是新加坡国立大学医院开发的自体修饰树突状细胞治疗法，用于治疗鼻咽癌。可预见，IL-27药物研发的未来发展潜力巨大。
表1. 部分药物研究进展
BioMice百奥动物自主开发了B-hIL27、B-hIL27RA单人源化小鼠和B-hIL27/hIL27RA双人源化小鼠，助力IL27相关药物研发。
B-hIL27/hIL27RA mice
蛋白表达分析
从野生型 C57BL/6 小鼠 (+/+) 和纯合 B-hIL27/hIL27RA 小鼠 (H/H, H/H) 中收集 CD4+ T 细胞，体外用抗 CD3ε 和抗 CD28 刺激48 小时，用种特异性抗 IL27RA 抗体进行流式细胞术分析。小鼠 IL27RA 仅在野生型小鼠中可检测到，人 IL27RA 在纯合 B-hIL27/hIL27RA 小鼠中可检测到，但在野生型小鼠中检测不到。
IL-27诱导的pSTAT1细胞内染色
从野生型小鼠 (+/+) 和纯合 B-hIL27/hIL27RA 小鼠 (H/H, H/H) 的脾脏中分离出 T 细胞。在体外用小鼠或人 IL-27 刺激 15 分钟，并使用抗 p-STAT1 抗体进行流式细胞术分析。小鼠和人IL-27均可诱导STAT1，说明人源化IL-27RA不影响受体功能。
脾脏白细胞亚群分析
从雌性 C57BL/6 和 B-hIL27/hIL27RA 小鼠 (n=3, 6 周龄) 中分离脾细胞进行脾细胞的流式细胞术分析以评估白细胞亚群。(A-B) 分别是FACS 图及FACS 分析的结果。纯合 B-hIL27/hIL27RA 小鼠中 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、单核细胞、树突状细胞、粒细胞和巨噬细胞的百分比与 C57BL/6 小鼠相似，表明 IL27/IL27RA 人源化不会改变这些细胞类型在脾脏中的整体发育、分化或分布。值表示为平均值±SEM。
淋巴结白细胞亚群分析
从雌性 C57BL/6 和 B-hIL27/hIL27RA 小鼠 (n=3, 6 周龄) 中分离出淋巴结，对淋巴结进行流式细胞术分析以评估白细胞亚群。(A-B) 分别是FACS 图及FACS 分析的结果。纯合 B-hIL27/hIL27RA 小鼠中 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞的百分比与 C57BL/6 小鼠中的相似，这表明 IL27/IL27RA 人源化不会改变这些细胞类型在淋巴结中的整体发育、分化或分布。值表示为平均值±SEM。
血液中白细胞亚群分析
从雌性 C57BL/6 和 B-hIL27/hIL27RA 小鼠（n=3，6 周龄）中分离血细胞，对血细胞进行流式细胞术分析以评估白细胞亚群。(A-B) 分别是FACS 图及FACS 分析的结果。纯合 B-hIL27/hIL27RA 小鼠中 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、单核细胞、树突状细胞、粒细胞和巨噬细胞的百分比与 C57BL/6 小鼠相似，表明 IL27/IL27RA 人源化不会改变这些细胞类型在血液中整体发育、分化或分布。值表示为平均值±SEM。
表2. 相关产品列表
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参考资料
[1] https://www.surfaceoncology.com/pipeline-programs/.
[2] Fabbi M, Carbotti G, Ferrini S. Dual Roles of IL-27 in Cancer Biology and Immunotherapy. Mediators Inflamm. 2017;2017:3958069. doi: 10.1155/2017/3958069.
[3] Wang, Q., Li, D., Cao, G. et al. IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure. Nature 600, 314-318 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5.
